최종편집 2018.06.25(월)07:06
 
 
 
   
   
   
   
아토피 신약 '듀피젠트'‥'획기적'이라 할 수 있는 이유
성인 아토피 치료 한계 뛰어넘어‥"1차 치료제부터 천식·소아 등 적용범위 넓어질 듯"
박으뜸기자 acepark@medipana.com 2018-06-14 06:03
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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 환자들이 오래도록 바라던 아토피 피부염 신약 `듀피젠트(두필루맙)`가 드디어 국내에서 출시를 앞두고 있다. 허가 소식이 알려지자마자 듀피젠트의 급여를 바라는 국민청원까지 등장했을 정도로 관심이 높다.
 
환자들이 직접 듀피젠트에 대한 사용을 희망한 이유는, 아토피 피부염은 단순한 피부병이 아닌 장기적인 치료와 관리가 필요한 만성적인 전신 면역 질환이기 때문이다. 이러한 맥락에서 듀피젠트는 장기적으로 사용해도 안전한 새로운 치료옵션인 셈이다.
 
현재 아토피 피부염의 치료에는 국소 코르티코스테로이드(TCS), 국소 칼시뉴린저해제(TCI), 전통적(conservative)/허가초과사용(off-label) 면역억제제가 주로 사용되고 있으나, 여전히 치료 실패 비율이 높은 실정이다.
 
국내 의사들을 대상으로 진행한 조사에 따르면 2차, 3차 치료로 갈수록 국소 코르티코스테로이드와 면역억제제 병용 요법을 사용해도 증상이 개선되지 않는 환자들이 더 많이 나타났다. 이는 즉, 아토피 피부염 증상이 중증으로 갈수록 치료 옵션이 없다는 한계를 알 수 있다.
 
이에 안전하고 장기적으로 투여할 수 있으며, 효과적으로 증상을 개선시킬 수 있는 치료제에 대한 필요성이 대두돼 왔다.
 

메디파나뉴스가 만난 미국 오레건 의학연구센터(Oregon Medical Research Center) 회장 앤드류 블로벨트(Andrew Blauvelt) 박사<사진>는 40여 개의 아토피 피부염과 관련된 연구를 진행했고, 11개의 임상시험에서 총괄연구책임자(Principal Investigator, PI)로 참여한 권위자이다.
 
분자 미생물학(Molecular Microbiology and Immunology) 전문가인 앤드류 블로벨트 박사는 중등도-중증 성인 아토피 피부염 치료를 위한 최초의 표적 생물학적제제인 듀피젠트의 3상 크로노스(CHRONOS) 임상시험에 총괄연구책임자(PI)이기도 하다.
 
메디파나뉴스는 앤드류 블로벨트 박사와의 인터뷰를 통해 듀피젠트의 임상적 가치를 논의하고, 실제 임상 현장에서의 처방 경험과 환자들의 반응, 국내 환자들이 참여한 임상 결과에 대해 들어봤다.
 
Part 1. '듀피젠트'가 얼마나 효과적이길래
 
 
사노피 젠자임은 아토피피부염 치료제 `듀피젠트`에 무한 자신감을 보이고 있다. 듀피젠트가 중등도-중증 성인 아토피피부염 치료를 위한 최초의 표적 생물학적제제라는 점을 듬뿍 강조하면서 말이다.
 
듀피젠트는 지난 3월 30일 식약처 허가는 받았지만 아직 출시는 되지 않았다. 사노피 젠자임 측은 기다리는 환자가 많은만큼 급여 여부와 상관없이 올해 하반기 중에는 듀피젠트 출시를 약속했다.
 
아직 출시도 되지않은 이 신약을 놓고, 의료계와 환자들이 벌써부터 기대하는 이유는 무엇일까?
 
이는 중등도-중증 성인 아토피 피부염의 경우 기존 치료법으로도 해결이 되지 않는 환자들에게 대한 `미충족 수요(unmet needs)`가 상당히 높았기 때문이다.
 
흔히 성인 아토피 피부염은 국소 치료제 혹은 스테로이드와 면역조절제 등으로 치료옵션이 한정적이었다.
 
무엇보다 성인 아토피는 이전에 이미 겪었던 환자이기에 장기적 효과를 나타내는 치료제가 요구됐다. 사회생활을 하는 성인의 경우 겉으로 피부상태가 드러나기 때문에 '삶의 질'에 대한 저하도 상당한 편. 
 
때문에 약 20년만에 등장한 새로운 아토피피부염 신약은 관심의 대상일 수 밖에 없는 환경이다.
 
듀피젠트는 최근 자가면역질환에서 두각을 나타내고있는 `인터루킨 억제제`라는 점에서 차별성을 가진다. 듀피젠트는 성인 아토피 피부염의 근본 원인인 기저 염증을 유발하는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호 전달을 선택적으로 억제하는 치료제다.
 
대규모 3상 임상시험인 SOLO 연구 결과에 따르면, 듀피젠트를 단독 투여한 경우 16주 시점에서 병변의 크기 및 중등도가 75% 이상 감소한 환자 비율)EASI-75)은 약 2명 중 1명(48%)에 달했다.
 
장기적 치료에 대한 요구도가 높았던만큼, 듀피젠트는 이에 대한 효과 및 안전성·내약성을 입증하기도 했다.
 
또 다른 대규모 3상 임상시험인 CHRONOS 연구 결과에 의하면, 듀피젠트와 TCS(국소 코르티코스테로이드)를 병용 투여한 52주 시점에서 환자의 65%에게서 병변 크기 및 중등도가 75% 이상 개선되는 효과(EASI-75)가 나타났으며, 51%가 가려움증 NRS에서 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.
 
기존 면역억제제로 치료가 어려웠던 환자들에게서도 듀피젠트는 효과를 보였다. CAFE의 연구결과는 이 부분에서 큰 의미를 갖는다.
 
CAFE 임상은 대표적인 면역억제제인 사이클로스포린에 충분한 반응을 보이지 않거나 의학적으로 사이클로스포린이 권고되지 않는 중등도-중증 성인 아토피 피부염 환자들이 참여했다. 
 
그 결과, 3명 중 2명(63%)의 환자가 듀피젠트와 TCS를 병용 투여한 16주 시점에서 EASI-75 상 의미있는 개선을 보였다.
 
 
Q. 아토피 피부염에 대한 임상은 어떤 지표를 가지고 진행하는가? 가려움증이나 피부 병변 등 여러 기준이 있을 것으로 보인다.
 
앤드류 블로벨트 박사 = 아토피 피부염은 임상시험에서 측정할 수 있는 대표적인 두 가지 지표가 있다.
 
첫 번째는 IGA(Investigator's Global Assessment, 임상반응종합평가) 점수가 0점 또는 1점에 도달한 환자의 비율이다. IGA 점수가 0점 또는 1점일 경우, 피부 표면이 완전히 깨끗해졌거나 병변이 거의 없어졌음을 의미한다.
 
IGA (Investigator’s Global Assessment, 임상반응종합평가)
질환의 전반적인 중증도를 평가 (0~4)
없음
Clear
거의 없음
Almost Clear
약함
Mild Disease
중간
Moderate Disease
심함
Severe Disease
0
1
2
3
4
 
아토피 피부염 환자의 중증도를 측정하는 또 다른 지표는 EASI-75(병변의 크기 및 중등도가 75% 이상 개선된 환자 비율)이다. IGA와 EASI의 가장 큰 차이점은 IGA의 경우 병변의 체표면적을 고려하지 않고 연구자가 환자의 증상을 종합적으로 판단해 중증도를 판단하지만, EASI는 질환의 중증도와 병변의 면적을 함께 고려한다.
 
EASI (Eczema Area and Severity Index, 습진중증도평가지수)
피부에 나타나는 증상과 병변이 있는 신체 부위에 따라 가중 평가 (0~72)
없음
Clear
거의 없음
Almost Clear
약함
Mild
중간
Moderate
심함
Severe
매우 심함
Very Severe
0
0.1~1.0
1.1~7.0
7.1~21.0
21.1~50.0
50.1~72.0
 
2차 유효성 평가지표 중 가장 널리 알려진 것은 `가려움증`의 정도이다. 병원을 찾은 환자들이 0에서 10점까지의 척도로 가려움증을 측정하는데, 0점은 전혀 가렵지 않은 상태이고 10점은 삶에서 경험할 수 있는 최악의 극심한 가려움증이다.
 
Q. 듀피젠트의 3상 임상인 CHRONOS를 주도했다고 들었다. 그렇다면 듀피젠트는 위의 지표를 모두 충족한 것인가.
 
앤드류 블로벨트 박사 = CHRONOS 임상 연구에는 IGA 점수가 3점 또는 4점인 중등도에서 중증의 환자들만 참여했다. 연구 결과, 16주 시점에서 듀피젠트와 TCS(Topical Corticosteroids, 국소 코르티코스테로이드)를 2주 1회 투약한 환자의 39%가 IGA 0점 또는 1점에 도달했고, 위약군은 12%만이 IGA 0점 또는 1점에 도달했다.
 
이는 굉장히 큰 성과다. IGA는 0점에서 1점에 도달하는 것이 매우 어렵기 때문이다. CHRONOS 임상에서는 IGA 3~4점이었던 환자의 피부 표면이 완전히 깨끗해졌거나 병변이 거의 없어진 환자가 39%나 된다.
 
EASI-75의 지표에서도 마찬가지로 긍정적이었다. CHRONOS 임상 16주차 시점에서 2주 1회 간격으로 듀피젠트를 투여한 환자군의 69%가 EASI-75에 도달했고, 위약군에서는 23%의 환자만 목표에 도달한 것으로 나타났다.
 
임상에 참여한 모든 환자들에게는 치료군, 위약군 모두 TCS를 병용 투여했다. 피부과에서 아토피 피부염 환자를 치료 할 때 TCS를 처방하는 경우가 많은데, CHRONOS 임상을 통해 중증 아토피피부염 환자 치료에 있어 TCS 단독 처방이 충분하지 않다는 점이 확인됐다.
 
이 밖에 CHRONOS 임상에는 가려움증 7~8점에 해당하는 환자들이 참여했다. 듀피젠트 투여군에서 가려움증 점수가 55~60% 폭으로 감소한 반면, 위약군은 평균 30% 감소에 그쳤다. 치료 한 달 만에 상당수 환자들에서 가려움증이 큰 폭으로 감소했으며, 가려움증이 감소된 상태가 52주간 지속적으로 유지됐다.
 
이는 약물에 대한 치료 반응이 굉장히 안정적으로 나타났음을 뜻한다. 2차로 측정한 유효성 평가지표에서 4개월이 지나도 약효가 지속됐다는 것은 약물에 대한 치료 반응이 손실되지 않았다는 것을 보여준다.
 
Part 2. '듀피젠트'가 아토피 환자들에게 '희망'이 될까?
 
 
그동안 아토피 피부염은 소아에게 집중됐던 질환이며, 성인에게서는 국소 치료제 혹은 스테로이드와 면역조절제 등으로 치료옵션이 한정적이었다.
 
특히 경구용 면역억제제들은 신장에 대한 안전성 우려로 장기간 사용이 권고되지 않고 있다. EU 치료 가이드라인에서는 칼시뉴린 저해제, 사이클로스포린(CsA)을 포함한 면역억제제를 악화된 동안에 한해 단기간으로 사용할 것을 권고한다. 이와 비슷하게 독일은 CsA를 4-6개월 한해 사용할 것을 권고, 이탈리아에서는 3-6개월 이후 종료할 것으로 권장한다.
 
더군다나 성인 아토피는 이전에 이미 겪었던 환자이기에 치료에 있어서 한계가 있었다. 사회생활을하는 성인의 경우 겉으로 피부상태가 드러나기 때문에 '삶의 질'에 대한 저하도 상당한 편.
결국 중증 아토피 피부염은 적절한 표준 치료법이 없어, 장기적으로 투여 가능한 안전하고 효과적인 치료법이 꾸준히 요구돼왔다.
 
 
Q. CHRONOS 임상에는 중등도 이상의 성인 환자가 참여했다. 환자군은 어떻게 구분돼 있나. 이전에 스테로이드나 면역억제제 등을 경험한 적이 있거나, 초치료 환자가 포함돼 있는가?
 
앤드류 블로벨트 박사 = CHRONOS 임상 연령 조건은 18세 이상으로 상한선은 없었고, 남녀 모두 참여 가능했으나 임산부나 수유하고 있는 여성은 제외됐다.
 
체중에 대한 제한도 없었다. 아토피 피부염과 관련해 BSA(Body Surface Area, 체표면적) 10% 이상, IGA 3~4점, EASI 16점 이상이 기준점이었다. 그 외 가려움증 정도에 대해선 별도 제한을 하지 않았다.
 
Q. 52주 이상에서도 듀피젠트의 효과가 나타났다고 들었다. 상당히 장기적인 효과인데.
 
앤드류 블로벨트 박사 = 그렇다. 나의 환자 중 2013년부터 시작해 임상에서 4년, 시판 후 1년 정도 지속해서 사용하고 있는 환자가 있다.
 
Q. 국내에서는 아직까진 생물학적제제 처방에 있어 부작용에 대해 예민한 편이다. 그 부분에서 듀피젠트는 안심할 수 있는가?
 
앤드류 블로벨트 박사 = 임상에서 나타난 이상반응은 주사부위반응(ISR, Injection Site Reaction)이었다. 이는 다른 생물학적제제를 주사할 경우에도 흔하게 나타나는 이상반응이자 사전에 예측했던 결과로, 보통 경증에서 증등도의 홍반이 나타났으나 치료를 지속하는데 방해되지는 않았다. 이 또한 임상시험 기간이 경과하며 감소했다.
 
두 번째 이상반응은 결막염으로, 2주 1회 듀피젠트 투여군에서는 14%, 1주 1회 투약군에서는 19%, 위약군에서는 8%로 나타났다. 하지만 임상에 참여한 환자 중 27%가 이미 임상 전부터 알레르기성 결막염을 가지고 있었기 때문에 이 결과는 오히려 듀피젠트 투여 후 상당수 환자들의 결막염이 개선됐다는 것을 보여준다. 결막염이 나타난 경우에도 경증에서 중등도 증상으로 임상 진행에 있어 문제가 되지 않았다.
 
Q. 인터루킨 억제제는 전신 생물학적제제라는 점에서 '감염'에 대한 우려도 있는 것이 사실이다.
 
앤드류 블로벨트 박사 = 듀피젠트는 생물학적제제이지만 감염 위험을 높이진 않는다. 듀피젠트가 2형(Th2포함) 면역 반응에 필요한 두 가지 주요 사이토카인인 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호 전달을 선택적으로 억제하기 때문이다.
 
IL-4와 IL-13은 아토피피부염 뿐 아니라 천식, 두드러기, 기타 알레르기 질환에 몹시 중요한 역할을 하는 염증성 사이토카인이다. 반면에 감염질환, 결핵, 대상포진, 인플루엔자 등과 관련된 바이러스성 및 박테리아성 감염증에는 중요한 역할을 하지 않는다. 따라서 IL-4와 IL-13을 타깃하는 듀피젠트가 전신 감염 위험을 증가시키지 않는다.
 
Part 3. `듀피젠트`의 영역 확대
 
 
듀피젠트는 미국, 캐나다, 유럽 연합, 일본 및 호주 등에서 시판 허가를 받았으며, 지난 2014년 미국 식품의약국(FDA)가 피부암을 제외한 피부 질환에서 '획기적 치료제(Breakthrough Therapy)'로 지정한 첫 번째 의약품이다.
 
이러한 듀피젠트는 성인 아토피 피부염을 적응증으로 국내에 먼저 출시된다.
 
큰 대안이 없던 성인 아토피 환자에게 듀피젠트는 분명 좋은 치료옵션이 될 것임은 분명하다.
 
그러나 뛰어난 효과를 보이고 있는 듀피젠트가 아직까지 성인에만 사용할 수 있다는 것에 아쉬움의 목소리가 있는 것도 사실이다.
 
아울러 아토피 피부염에 사용할 수 있는 또 다른 인터루킨 치료제부터 JAK 억제제, 바르는 비스테로이드성 PDE-4 억제제가 시장 출시를 준비중이다.
 
이에 대해 사노피는 듀피젠트의 가능성을 높이 보고, 소아에 대한 임상이 진행중이라고 밝혔다. 이와 함께 인터루킨 억제제는 자가면역질환에 많은 가능성을 품고 있는 기전이기 때문에, 듀피젠트를 사용할 수 있는 질환의 확대 및 1차 치료제의 가능성도 제시됐다.
 
 
Q. 듀피젠트는 '국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증의 아토피피부염 성인 환자'를 위한 치료제다. 듀피젠트를 1차 치료제로도 사용할 수 있을까?
 
앤드류 블로벨트 박사 = 현재 아토피 피부염 전문가들이 모여 치료 가이드라인을 작성하고 있다. 최근에 내가 참여해 논의했던 두 개의 전문가 그룹의 권고사항을 알려주고 싶다.
 
첫번째 그룹에서는 경증에서 중등도의 아토피 피부염일 경우 국소치료제를 사용하고, 중등도에서 중증의 환자는 광치료, 듀피젠트, 면역억제제(사이클로스포린, 메토트렉세이트 등) 중 하나를 선택해 치료하도록 권장했다. 그렇다고 전신 면역억제제인 사이클로스포린을 사용했다가 실패하면 듀피젠트로 가는 단계적 접근 방법을 권장하는 것은 아니다.
 
그런데 또 다른 그룹은 중등도에서 중증의 아토피 피부염 환자 치료에 있어 TCS에서 실패했거나, 내약성이 없거나 떨어지는 환자에게 듀피젠트를 1차 전신 치료제로 사용할 수 있도록 권고하고 있다.
 
이는 실제로 미국에서 시판되는 라벨에 제안하고 있는 내용이기도 하다. 미국에서는 단계별 접근법 대신 중등도에서 중증 환자가 TCS에 실패했거나 내약성이 떨어지는 경우에 듀피젠트를 사용해야 한다고 권고하고 있다.
 
듀피젠트를 1차 전신 치료제로 권고하는 이유는 전통적인 면역억제제 사용에 비해 약제가 가지고 있는 안전성과 유효성이 뛰어나기 때문이라고 생각한다.
 
환자를 최선으로 생각해 의학적 측면만을 고려했을 때, 듀피젠트가 중등도-중증 아토피피부염 환자 치료를 위한 전신 치료제로서 가장 좋은 방법이라는 것은 이미 전문가들 사이에 합의가 이뤄진 상황이다.
 
Q. 개인적으로 관심이 있는 부분은 듀피젠트가 '성인 외에 소아까지 적응증을 확대할 수 있을까'다.
 
앤드류 블로벨트 박사 = 미국 FDA는 리제네론과 사노피 젠자임에게 소아에 대한 연구를 진행하도록 독려했고, 1년 전부터 소아를 대상으로 임상 진행 중에 있다. 지난 1년 간 중등도에서 중증 소아 아토피피부염 환자를 대상으로 진행된 해당 임상에는 6개월부터 17세까지의 소아가 포함돼 있다.
 
Q. 인터루킨 억제제는 자가면역질환에 굉장히 효과적이다. 듀피젠트가 아토피 이외의 질환에 효과를 보인 케이스가 있는가?
 
앤드류 블로벨트 박사 = 듀피젠트는 수년간 천식 관련 연구를 진행해 왔고, 올해 하반기 미국 FDA 승인을 기대하고 있다. 최근에도 듀피젠트를 천식환자에게 처방하는 것과 관련된 논문 2편이 게재됐다.
 
Q. 향후 성인 아토피 피부염 치료에 있어 듀피젠트 외에도 다양한 인터루킨 억제제가 나올 것으로 예상된다. 경쟁약들 중에서 듀피젠트가 갖는 장점은 무엇인가?
 
앤드류 블로벨트 박사 = 듀피젠트가 첫 번째로 등장한 아토피 피부염 생물학적제제이기는 하지만, 기초 연구를 통해 표적을 잘 찾았고, mAb(단일클론항체)를 신속히 생산해내는 접근 자체가 굉장히 탄탄하다. 때문에 이미 높은 수준에서 출발했다고 볼 수 있다.
 
현재 아토피 피부염 치료와 관련해 개발되고 있는 다양한 생물학적제제 파이프라인 초기 데이터를 살펴보면, 듀피젠트가 달성한 높은 수준의 성과를 따라잡기는 어려운 상황이다. 듀피젠트는 굉장히 우수한 약물이고, 이를 뛰어넘는 약물이 등장하기까지 상당히 오랜 시간이 걸릴 것으로 보인다.
 
중등도에서 중증 아토피피부염 환자 치료를 위해 임상 3상을 실시하고 있는 JAK억제제가 있으나 이는 생물학적제제가 아닌 화학적 제제이다. JAK억제제는 표적이 협소하지 않은 광범위한 면역억제기능을 갖고 있기 때문에 안전성에 대해 면밀한 관찰이 필요하다. 따라서 JAK억제제는 유효성과 안전성을 동시에 확립할 수 있는 적정용량을 찾는 것이 매우 중요하다.
 
한달 전 FDA가 듀피젠트에 대해 사노피와 리제네론에 '듀피젠트는 면역억제제가 아니다'라는 문구의 사용을 허가했다. 이는 듀피젠트는 생물학적제제이지만 피부 감염 혹은 전신성 감염의 위험을 증가시키지 않은 덕이다. 즉, 혈액검사를 통한 모니터링이 필요 없으며 결핵에 대한 사전 검사도 필요없다는 의미를 갖고 있다.
 
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