`항암바이러스 치료제` 기다리는 이유‥"선택과 집중의 표본"

종양 내 주사, 정맥주사 등 다양한 투약 방법 논의중‥"약물 전달 장벽 존재해 과제는 여전히 남은 상태"

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 항암바이러스(Oncolytic Virus, OV)에 대한 전 세계의 개발 열기가 뜨겁다.
 
앞서 활발히 암치료에 사용되고 있는 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)는 일부 환자들만 치료효과가 있다는 점이 항상 아쉬운 부분으로 꼽혔다.
 
그런데 이 항암바이러스는 정상세포가 아닌 암세포 내에서만 자가 증식해 암세포를 파괴한다. 또 면역 활성화를 증진시킨다는 점에서, 새로운 immune-oncology 분야로 대두됐다.
 
하지만 항암바이러스는 전신으로 약물을 전달하는데 장벽이 있기 때문에, 현재 이 분야의 개발은 '어떻게 하면 항암바이러스를 제대로 활용할 수 있는가'에 초점이 맞춰져있다.
 
국가항암신약개발사업단의 'Oncolytic virus 기반 항암제 개발관련 리뷰'에 따르면, OV의 특징은 종양에 투여된 바이러스가 감염 및 복제돼, 종양을 직접적으로 용해시킨다는 것이다. 이후 유도되는 항종양 면역반응이 전신으로 퍼져 나가면서 OV가 국소적으로 도입돼도 그 효과가 파급력을 가진다.
 
하지만 대부분의 OV가 단일인자로 임상효능을 보이는 경우는 아직까지는 제한적이다. 이에 OV는 immune checkpoint 저해제들과의 병용임상이 활발히 진행되고 있다.
 
연세대의대 의생명과학부 송재진 교수는 "OV가 immune checkpoint 저해제와 어울리는 이유가 있다. immune checkpoint 저해제에 잘 반응하지 않는 차가운 종양(cold cancer)을, OV가 잘 반응하는 뜨거운 종양(hot cancer)으로 변화시켜 주기 때문이다"고 설명했다.
  
그렇지만 항암바이러스도 뛰어넘어야할 장벽이 있다. 환자의 주된 사망 원인인 '전이암'과 '재발암'에는 국소적인 치료가 한계가 있기 때문에 정맥주사를 통한 전신치료가 요구된다.
 
그러나 현실적으로 OV의 정맥주사를 통한 전신 전달에는 ▲혈액내에서 바이러스가 대량으로 희석 ▲혈액내 항바이러스 항체나 보체단백질에 의해 중화작용 발생 ▲간의 Kuppfer cell이나 spleen의 macrophage 등에 의한 감소 ▲종양 신혈관에서 종양으로의 투과 제한 ▲종양으로 침윤하는 leukocytes나 macrophages 등의 항바이러스 활성에 의한 감소 등이 보고되고 있다.
 
뿐만 아니라 혈액 내 중화항체 등 장애물을 뚫고 종양부위로까지 도달하더라도, 종양미세환경은 결코 바이러스의 전파에 녹록한 환경이 아니다. 종양미세환경은 종양침윤 면역세포 이외에도 바이러스가 종양부위에서 주변으로 전파되는 것을 효과적으로 막는 두꺼운 세포 외 기질로 이뤄져 있다.
 
만약 OV가 전신투여 방식으로 사용되면 위와 같은 항바이러스성 면역반응에 의해 바이러스 자체가 종양부위로 도달되는 것을 저해해 치료효과가 반감될 수 있다.
 
이에 '종양 내 주사투여' 방식이 대안으로 떠올랐으나, 이는 종양조직으로 직접 도달되며 부작용도 감소되는 장점이 있을지라도 대상 암종이 제한될 수 밖에 없다.
 
송 교수는 "OV가 전신투여에 의한 효과적인 항암치료법의 하나로 자리잡기 위해서는 여러 장벽들을 최소의 손실로 통과하고, 종양조직의 광범위한 지역에서 임계수준의 이상의 감염과 복제가 일어나는 조건을 확립해야한다"고 말했다.
 
따라서 지금껏 개발된 항암바이러스 치료제들은 '종양선택성'을 갖고 있다. 실제 임상에서는 바이러스의 항면역 효과를 최대로 끌어 올리는 것이 가장 중요하기 때문이다.
 
항암바이러스에 의해 유도되는 항종양 면역반응을 신장시키기 위해, 최근에는 GM-CSF같은 cytokine 또는 chemokine을 바이러스에 탑재해 발현시키는 방법이 시행되고 있다. 이를 통해 항암바이러스는 암세포를 용해하거나, 면역세포 활성화 유도, 종양 특이적 억제 물질 생산 등 매우 다양한 방식으로 암세포를 공격할 수 있다.
 
이러한 맥락에서 2015년 미국에서 herpes simplex virus 1 기반 T-Vec, `임리직(Imlygic)`이 최초의 항암바이러스 치료제로 허가를 받았다. 임리직은 전이성 흑색종이 첫 적응증이다.
  
현재까지 개발되거나 개발중인 대표적 바이러스 기반 항암제의 종양선택성을 들여다 보면, T-vec의 경우 HSV-1의 ICP34.5 유전자와 icp47 유전자 부위를 결여시켜 흑색종에 적용됐다.
 
'JX-594(펙사벡, Pexa-Vec, pexastimogene devacirepvec)'는 처음 진행단계의 간세포성 암종(hepatocellular carcinoma, HCC)'을 타깃으로 개발됐다. 여기에 부여한 종양선택성은 바이러스유래 thymidine kinase(TK) 유전자를 불활성화시키는 것이다. 암세포에서만 TK 유전자의 복제가 원활하게 일어나는데 반해, 정상세포에서는 복제가 효율적으로 일어날 수 없도록 고안됐다.
 
그리고 'CG0070'은 E2F1 promoter를 이용해 '망막아세포종(Retinoblastoma)' 종양억제 단백질(Rb)이 결여된 종양세포에서만 E1A의 발현이 유도되도록 했다. 

업계 전문가는 "항암바이러스는 살아있는 바이러스의 유전자를 조작해 정상세포에서는 작용하지 않으며, 암세포 특이적으로 증식하여 암세포를 파괴하는 특징을 가지고 있다. 아울러 직접적으로 암세포를 공격하는 것 외에도 인체의 적응면역반응을 촉진시키는 기능(Immune stimulation), 그리고 종양 혈관내피세포를 특이적으로 감염시켜 파괴하는 등 신생혈관 생성을 억제하는 기능도 가지고 있다"고 말했다.
 
이어 그는 "유전자 재조합(조작)에 사용되는 항암바이러스는 Adenovirus, Vaccinia, Herpes simplex virus, Newcastle disease virus, Coxsackie virus, Reovirus 등으로 추려진다. 각각의 바이러스는 종양선택성(tumor selectivity)과 환자의 면역기능에(Immune function) 각기 다른 특징들을 가지고 있기 때문에, 출시될 치료제들도 타깃이 다양할 수 있다"고 덧붙였다. 
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