크론병에 사용되기 시작한 `스텔라라`‥치료에 변화 생겼다

[알.쓸.신.약] 크론병 최초의 인터루킨 억제제 `스텔라라`‥효과와 장기적 안전성이란 혜택 제공

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `크론병(Crohn's disease, CD)`에 새로운 생물학적 제제로 `스텔라라(우스테키누맙)`가 등장했다.
 
스텔라라는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 완전 인간 클론 항체로, 질환을 유발하는 염증세포의 활성화를 억제한다. 크론병에서는 자그마치 3년만에 허가 받은 생물학제제 치료제다.
 
현재까지 완치가 되지 않는 크론병에는 더 많은 치료 옵션이 필요했던 터라 당연히 관심은 집중됐다. 
 
크론병은 메살라진, 5-ASA(5-아미노살리실산) 제제나 스테로이드, 부신피질호르몬, 면역조절제 등의 약제가 고전적으로 사용돼 왔다. 그러나 그 효과에는 한계가 있었던 것이 사실.
 
이후 TNF-a 억제제가 등장하면서 크론병 치료는 새로운 변화를 맞이했으나, 여전히 아쉬움은 남아있는 상태다.
 
그런데 얀센의 `스텔라라(우스테키누맙)`는 인터루킨 억제제 중 최초로 크론병에 효과를 보였다.
 
현재 여러 자가면역질환에서 적극적으로 사용되고 있는 '인터루킨 억제제'는 기존 치료제보다 높은 효과와 장기적 안전성을 보인다는 점에서 새롭게 각광받고 있는 기전이다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 `스텔라라(우스테키누맙)`가 크론병 치료에 얼마나 이점이 있고, 또 안전하게 사용할 수 있는지를 알아본다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ 크론병 치료에서 `인터루킨 억제제` 등장의 의미
 
 
염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)의 하나인 '크론병'은 식도에서 항문에 이르기까지 소화관 중 어느 부위에서든 발생할 수 있는 만성 염증성 장질환이다. 주로 10대에서 20대의 젊은 나이에 발병하는 경우가 많다.
 
건강보험심사평가원에 따르면 국내 크론병 환자 수는 2013년 기준 약 1만 6000명에서 2017년 기준 약 2만명으로 집계돼, 최근 5년 사이 꾸준히 증가하고 있다. 
 
크론병은 `장기간 치료`가 기본이다. 증상을 가라앉히는 것과 협착, 누공 등 합병증을 일으키지 않는 것이 크론병의 치료 목표가 되겠다.
 
크론병 치료에는 영양요법, 5-ASA 제제, 스테로이드, 면역억제제, 항생제 등이 존재한다. 이중 치료제는 사실상 많지않은 상황이다. 따라서 의사들은 이 치료제를 어떻게 잘 조합해 사용하는가가 핵심이라고 꼽았다.
 
그런데 최근 이 크론병을 효과적으로 관리할 수 있는 '생물학적 제제'가 출시되면서 보다 탄탄한 치료옵션이 마련됐다.
의사들의 말을 빌리자면, 생물학제제는 아직까지 많은 환자군에서 사용되는 것은 아니다. 그렇지만 필요한 환자에게는 장기간 좋은 효과를 보인다고.
 
크론병 치료에 있어서는 생물학제제 중 특히 TNF-α 억제제가 주로 사용되어 왔다.
 
하지만 TNF-α 억제제는 장기적인 안전성, 관해 유지를 위한 적정 사용기간, 부작용이나 항체 생성으로 인한 반응 소실이 풀어야할 과제로 남아있다.
 
더군다나 생물학적 제제가 모든 환자에서 치료 효과가 있는 것이 아니므로 어떤 환자에게 투여하는 것이 가장 효과적일 것인가를 예측할 수 있는 인자들을 발굴하는 것이 매우 중요하다.
 
 
Q. 크론병 치료에는 메살라진, 5-ASA(5-아미노살리실산) 제제나 스테로이드, 부신피질호르몬, 면역조절제가 사용되고 있잖아요. 그럼 생물학제제는 이들 치료에도 듣지 않는 마지막 치료 옵션인가요?
 
임종필 교수(서울대학교병원 소화기내과 교수) = 치료에 있어 '마지막'이라는 말을 사용하기란 어렵습니다.
 
물론 생물학제제의 종류가 1~2개 뿐이던 과거에는 마지막 치료 옵션이라는 표현이 어느정도 맞을 수도 있었겠네요.
 
하지만 최근 크론병에 사용할 수 있는 다양한 기전의 치료제가 출시돼 있기 때문에, 이제는 생물학적 제제는 여러 옵션 중 하나라고 하는 것이 적절할 것 같습니다.
 
생물학적 제제는 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 환자를 대상으로 초기에 사용하거나(Accelerated step-up), 염증이 심한 환자에게 조기에 처방(Top-down)하는 방법으로 사용할 수 있습니다.
 
Q. 크론병 치료에 사용되는 생물학제제로는 주로 레미케이드와 같은 TNF-α 억제제가 일반적이라고 들었습니다. 스텔라라는 인터루킨 억제제인데, TNF-α 억제제와 비교되는 특징이 있을까요?
 
임종필 교수 = TNF-α 억제제가 등장하면서 크론병 치료에는 많은 변화가 있었습니다. 과거보다 질환의 증상이 눈에 띄게 개선됐고, 장기적으로 환자의 삶의 질에도 도움이 되는 결과를 가져왔기 때문이죠.
 
하지만 뛰어난 치료 효과를 보이는 TNF-α 억제제도 신체의 광범위한 부위에서 작용하기 때문에 상대적으로 이상반응과 부작용, 감염이 발생할 확률이 높습니다.
 
반면 인터루킨 억제제인 스텔라라는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 표적해 차단하기 때문에 TNF-α 억제제에 비해 이상반응 및 부작용, 감염의 위험이 더 낮습니다.
 

Q. 그럼 크론병 환자에게 맞는 적합한 치료제를 어떻게 선택할 수 있나요?
 
임종필 교수 = 안타깝게도 크론병의 발병 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다. 그래서 어떤 기전의 치료제가 어느 환자에게 효과를 보일 것이라고 단언하거나 예측하기 어렵습니다.
 
만약 제형 또는 기전이 서로 다른 치료제를 직접적으로 비교해 검증하는 연구 결과가 나온다면, 어떤 치료제를 먼저 선택할 것인지 판단하기 쉬울 것입니다.
 
그러나 현재로서는 생물학제제 간 효과가 크게 차이나지 않는다는 전제 하에, 이에 의료진 및 환자의 선호, 치료제의 부작용을 고려해 처방을 하고 있습니다.
 
무엇보다 한국과 같이 결핵 유병률이 높은 곳에서는 결핵 감염의 위험도를 고려해 치료제를 결정합니다. 잠복결핵을 보유한 환자의 경우에는 기존의 TNF-α 억제제 사용에 제한이 있는 상황입니다.
 
이러한 측면에서 스텔라라를 비롯, 새롭게 출시되고 있는 치료제에 대해 큰 기대를 하고 있습니다.
 
Q. 저는 30대 회사원이기 때문에 치료와 일상생활의 병행이 중요합니다. 크론병에 사용할 수 있는 생물학적 제제들의 치료 주기는 어떠한가요?
 
임종필 교수 = 우리나라에서 생물학제제 투여를 시작할 때에는 주로 크론병 증상이 심한 상태인 경우가 많습니다. 이에 대부분의 환자는 치료제 부작용에 대한 불안감이 큽니다. 때문에 병원 내 주사실에서 의료진의 관리감독 하에 정맥 유도 치료를 선호하는 경우를 많이 보아왔습니다.
 
크론병에 사용되는 TNF-α 억제제에는 '레미케이드(인플릭시맙)'와 '휴미라(아달리무맙)' 등이 대표적입니다.
 
레미케이드와 같은 정맥주사(IV)는 8주 간격으로 2시간에서 2시간 30분에 걸쳐서 투약하고, 휴미라같은 피하주사(SC)는 2주 간격으로 본인이 배워 자가 투여할 수 있기 때문에 소요시간은 10여 초입니다.
 
스텔라라는 첫 투여 시점에서 1회를 정맥 투여한 후, 8주 차에 90mg을 처음으로 피하에 투여 합니다. 이후 12주 간격으로 피하 투여해 치료를 유지할 수 있습니다. 이렇게 말하면 무언가 어렵게 느껴지시죠? 
 
쉽게 말해 스텔라라는 초기에는 정맥 유도 투여를 실시하고, 이후 관해가 유도되면 환자가 1년 4회의 피하 투여만으로 치료를 이어갈 수 있습니다.
 
Q. 스텔라라는 건선과 크론병에서 각각 투여방법이 다른 것 같아요.
 
얀센 = 네, 맞습니다. 스텔라라는 크론병 치료를 위해 정맥주사 유도요법과 피하주사 유지요법이 혼합된 형태로 개발됐습니다.
 
크론병은 초기에 빠르게 염증 수치를 낮추는 것이 중요합니다. 그래서 크론병의 특성에 맞게 스텔라라는 첫 투여 시점에 체중에 따른 용량(55kg 이하 2 바이알, 55kg 초과 85kg 이하 3 바이알, 85kg 초과 4 바이알 ; 1바이알: 130mg)을 1회 정맥 유도 투여합니다.
 
그리고 8주차에 90mg을 처음으로 피하 투여를 하고, 이후 12주 간격으로 피하 투여하면서 치료를 유지할 수 있습니다.
 
이를 통해 스텔라라릍 투여받는 환자는 초반에 강력한 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 1년 4회 피하 투여만으로 치료를 이어갈 수 있어 치료 편의성이 비약적으로 높아졌습니다.
 
다만 충분한 반응을 보이지 않거나, 반응이 소실된 환자는 투여 주기를 매 8주로 단축해 치료를 이어갈 수 있습니다.
 
◆ 크론병에서 `스텔라라`의 효과 및 안전성
 
 
크론병에서 최초의 인터루킨(IL)-12/23을 표적하는 생물학제제가 등장했다. 한국얀센의 자가면역질환 치료제 `스텔라라(우스테키누맙)`다.
 
스텔라라는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 완전 인간 클론 항체로, 질환을 유발하는 염증세포의 활성화를 억제한다.
 
이 스텔라라는 코르티코스테로이드제 또는 면역억제제 또는 TNF-α 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 경우, 또는 이러한 치료방법이 금기인 중등도에서 중증의 활성 크론병의 치료에 사용할 수 있다.
 
스텔라라는 기존에 치료 받았던 환자, 치료 경험이 없는 환자에 대해 효과를 입증했으며, 스텔라라 투여 후 유지되는 장기간 효과도 증명했다.
 
UNITI-1 임상은 한 가지 이상의 TNF-α 억제제에 충분한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 741명의 크론병 환자들을 대상으로 한 연구다. 그 결과, 1차 평가 시점인 6주차에 스텔라라 130mg 과~6 mg/kg 투여군은 각각 34.3%와 33.7%의 임상 반응률을 나타내 위약군(21.5%) 대비 유의하게 높았다.
 
UNITI-2 임상 연구는 스테로이드 또는 면역억제제 치료에 실패했고 TNF-α 억제제를 사용한 경험이 있는 628명의 크론병 환자들을 대상으로 실시됐다.
 
연구 결과, 6주차에 스텔라라 130mg 과 ~6 mg/kg 투여군은 각각 51.7% 와 55.5%의 임상 반응률을 보여 28.7%에 미친 위약군보다 유의하게 높았다. 뿐만 아니라 스텔라라 투여군에서는 환자 삶의 질(IBDQ) 점수에서도 상당한 개선을 보였다.
 
IM-UNITI 임상 연구는 스텔라라의 정맥 내 유도 투여에 임상적 반응을 보인 388명의 환자를 대상으로 스텔라라 피하 주사의 유지 치료 효과를 평가했다.
 
그 결과, 유지 치료 44주차에 8주 간격으로 스텔라라를 투여한 환자군 53.1%와, 12주 간격으로 투여한 환자군의 48.8%가 임상적 관해에 도달했다. 이는 35.9%에 미친 위약군과 비교해 유의하게 높은 결과다.
 
 

Q. 스텔라라는 원래 건선 치료제 아닌가요? 어떻게 크론병에도 효과가 있는거죠?
 
임종필 교수 = 치료제가 특정 질환에 대해 허가를 받고 급여로 인정받기 위해서는 매우 까다로운 임상시험을 통과해야 합니다. 치료제가 이 질환에 이만큼 효과가 있고 안전하다는 것을 증명해야만 하죠.
 
실제로 스텔라라는 지난 2011년 중증 건선 치료제로 국내 허가를 받은 후 현재까지도 널리 사용되고 있습니다. 또 국내 의사들이 스텔라라를 직접 처방하면서 한국인에게도 어느 정도 안전하다는 것을 입증한 상태입니다.
 
그렇다면 중요한 것은 '스텔라라가 정말 크론병에서 효과를 발휘하는가' 겠네요. 결과적으로 말하자면 스텔라라는 여러 나라에서 진행된 임상 연구를 통해 효과를 인정받았습니다.
 
해당 임상데이터를 토대로 스텔라라는 지난해 4월 크론병 치료제로 허가를 받았고, 국내에서는 지난해 12월부터 건강 보험 급여가 되고 있습니다.
 
Q. 효과도 효과이지만 '부작용'이 가장 걱정이 됩니다. 본래 생물학적 제제는 장기간 사용했을 때 부작용이 있다고 들었거든요.
 
얀센 = 스텔라라는 크론병에서 96주 동안 진행된 피하주사 유지 치료 임상 연구를 통해 우수한 장기 내약성을 입증했습니다.
 
치료 44주차에 8주 및 12주 간격으로 스텔라라를 투여한 환자군에서 위약군 대비 유의하게 높은 임상적 관해 도달률을 보였고, 관해유지 효과가 92주차까지 지속되는 것으로 확인됐습니다.
 
아울러 96주 동안 실시된 임상 연구 결과, 스텔라라 투여군은 위약군과 유사한 수준의 안전성 프로파일을 보였습니다.
 
스텔라라는 건선에서도 사용되고 있지요? 이중 우스테키누맙(스텔라라), 인플릭시맵, 기타 생물학제제, 생물학제제가 아닌 약제를 투여하는 1만 2093명의 건선 환자를 대상(인당 평균 투여 기간 3.3년)으로 한 PSOLAR 연구를 알려드리고 싶어요.
 
해당 임상은 7년 2개월에 걸쳐 진행됐는데, 스텔라라를 투여한 환자의 종양 발생률, 심각한 감염 발생률, 사망률 등이 다른 생물학제제나 생물학제제가 아닌 약제보다 낮게 나타났습니다.
 
이처럼 스텔라라는 크론병에서는 비교적 신약이지만, 건선에서는 이미 장기간 안전성이 입증된 치료제라고 말할 수 있습니다.
 
Q. 스텔라라는 비교적 최근에 건강 보험 급여가 되어서 국내에서는 아직까지 많이 쓰이고 있지 않은 것 같아요. 해외에서 스텔라라는 얼마나 많이 사용되고 있나요?
 
얀센 = 스텔라라는 크론병에서 1,500명 이상의 환자를 포함해 대규모 임상을 실시했습니다. 이를 통해 효과와 안전성, 내약성을 입증했고 2016년부터 미국과 유럽, 아시아 등에서 크론병에 사용되는 최초의 인터루킨 억제제로 허가받았습니다. 현재는 전세계 65국에 스텔라라가 출시돼 활발히 사용되고 있습니다.
 
스텔라라는 미국 소화기내과(American College of Gastroenterology(ACG)) 치료 가이드라인에서 중등도에서 중증의 크론병 환자의 1차 치료제로 권고되고 있기도 합니다.
 
Q. 지금 어떤 치료제를 사용할지 고민이 많은 상황인데, 인터루킨 억제제인 스텔라라로 첫 치료를 시작해도 괜찮을지 궁금합니다.
 
임종필 교수 = 스텔라라는 기존에 생물학제제 치료 경험이 없는 환자군을 대상으로 한 임상 시험에서 빠르고 강력한 증상 개선 효과와 우수한 장기 내약성을 입증한 바 있습니다. 그래서 크론병 1차 치료제로도 사용이 가능합니다.
 
특히 TNF-α 억제제에 비해 이상반응, 부작용, 감염의 위험이 더 낮다는 점에 주목해야합니다. 현재 면역력이 저하된 상태이거나 고령의 환자나 잠복결핵 환자들에겐 스텔라라가 1차 치료제로 더 적합할 수 있습니다.
 
Q. 현재 레미케이드로 치료를 이어가고 있는 환자입니다. 만약 레미케이드 치료를 실패하게 되면 인터루킨 억제제인 스텔라라로 치료를 받을 수 있는지 궁금합니다.
 
임종필 교수 = 스텔라라는 3상 임상연구를 통해 TNF-α 억제제에 실패한 환자들을 대상으로도 치료 효과가 있음을 입증했습니다.
 
레미케이드로 치료를 지속하다가 치료 효과가 부족해지면 의사와 상의 후 스텔라라로 변경해 치료를 이어나갈 수 있습니다.
 
Q. 스텔라라를 써도 효과가 없는 경우가 있나요? 그렇다면 그 다음엔 어떤 치료 방법을 선택할 수 있을까요?
 
임종필 교수 = 어떤 약도 100% 효과가 있을 수는 없습니다. 제가 환자분들에게 항상 하는 이야기입니다.
 
환자에 따라 극적으로 효과가 뛰어난 경우도 있지만, 효과가 있다 하더라도 원하는 만큼의 호전이 없을 수도 있고 아예 효과가 없을 수도 있습니다.
 
스텔라라를 1차 약제로 사용했으나 효과가 없어 유지요법에 들어가지 못할 경우, TNF-α 억제제로 변경할 수 있습니다. 담당 의사와의 상의 하에 현재 보험 적용을 받고 있는 다른 치료제를 선택하면 됩니다.
 

Q. 크론병에 스텔라라가 급여가 돼 있다고 하는데, 구체적으로 그 기준이 어떻게 되나요?
 
얀센 = 스텔라라는 보편적인 치료에 해당하는 코르티코스테로이드제나 면역억제제 등 2가지 약제에 반응을 나타내지 않거나, 내약성이 없거나 또는 이러한 치료법이 금기인 중등도-중증의 활성 크론병에 1차 생물학적 제제로 급여 인정되고 있습니다.
 
희귀 난치성 질환인 '크론병'은 산정특례가 적용되고 있어서, 스텔라라 또한 타 약제들과 동일하게 약가의 10%만 부담해 사용할 수 있습니다.
 
Q. 비용적으로는 환자가 얼마를 부담한다고 생각하면 되나요?
 
얀센 = 스텔라라 130mg 정맥주사 및 90mg의 보험 상한금액은 각각 248만 2374원이며, 치료 첫 해에는 정맥주사 1회 및 피하주사 4.7회를, 1년차 이후에는 피하주사 4.3회를 투여하게 됩니다.
 
치료 첫 해 산정특례환자의 `일년 부담금`은 체중에 따라 163만 1191원~215만 9655원, 1년차 이후의 일년 부담금은 106만 7421원으로, 기존 허가받은 생물학제제들과 유사합니다.
 
Q. 스텔라라로 치료 효과가 있다면, 언제까지 치료를 지속할 수 있는지 궁금합니다. 보험 급여도 기간 및 횟수 제한 없이 계속 적용이 될까요?
 
임종필 교수 = 스텔라라의 임상연구 자료에 의하면 2년 정도의 장기 추적 관찰을 했을 때, 효과는 유지되면서 추가적인 부작용은 없었습니다.
 
또한 스텔라라는 기존 크론병에 급여 적용이 되는 생물학제제와 동일한 기준을 갖고 있습니다. 그래서 치료 요건만 잘 충족한다면 기간 및 횟수 제한 없이 지속적으로 급여 및 산정특례 적용이 가능합니다.
 
 
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