1차 치료제가 된 `타그리소`‥EGFR 변이 폐암 변화 이끈다

[알.쓸.신.약] 기존 치료제 대비 월등한 무진행 생존기간, 1차 치료에서 혜택 분명히 입증

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 표적치료제의 개발로 EGFR 변이 비소세포폐암 치료는 크게 발전한 것이 사실이다.
 
이중 1, 2세대 표적항암제에 이어 3세대로 구분되는 `타그리소(오시머티닙)`는 출시와 동시에 의사들로 하여금 많은 관심을 받고 있다.
 
애초 타그리소는 1, 2세대 EGFR TKI(tyrosine kinase inhibitor)에 실패하고, 재조직검사에서 `T790M`이 나온 재발성/전이성 비소세포폐암 환자에게 허가됐다. 
 
하지만 1차 치료에서 기존 표준요법 대비 현저히 개선된 무진행 생존기간을 기록하며 또 한번 도약을 이뤄냈다. 적은 부작용으로 다음 치료까지의 기간을 월등히 늘린다는 것은 환자의 삶의 질과도 깊게 연관된다. 더군다나 타그리소는 치료가 힘들다던 중추신경계 전이에서도 높은 효과를 보인다.
 
NCCN 가이드라인에 기존 치료 경험이 없는 기존 EGFR 변이 양성 환자에서 타그리소가 가장 높은 권고 등급인Category 1 중 유일한 선호요법(preferred)으로 권고된 것은 이러한 이유가 컸다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 1차 치료제로 허가받은 아스트라제네카의 `타그리소(오시머티닙)`혜택과 가치를 알아본다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ `EGFR 변이 폐암` 환자는 어떤 치료를 받을 수 있나요?
 
 
지난 10여년 동안 폐암은 치료의 비약적인 발전이 이뤄졌다. 그럼에도 폐암은 여전히 가장 사망률이 높은 암종이다. 실제로 2017년 우리나라 전체 암 사망자의 22.8%가 폐암으로 사망했다.
 
폐암은 생물학적 특징, 치료방법 등에 따라 크게 비소세포폐암과 소세포폐암으로 분류된다. 이중 비소세포폐암은 초기 암의 성장을 촉진하는 유전자 변형 KRAS, EGFR, ALK 등으로 구분된다. 
 
이중 폐암 환자의 치료에 가장 획기적인 변화를 가져온 것은 2000년대 초에 발견된 EGFR 돌연변이이다. EGFR(Epithelial Growth Factor Receptor, 상피세포 성장인자 수용체) 돌연변이는 아시아 환자에게서 32%~41%의 비율로 빈번하게 발생한다. 이 돌연변이는 강력한 발암인자(oncogenic driver)로 작용하면서 암세포의 생존과 성장을 지배한다.
 
오랜 연구를 통해 개발된 EGFR tyrosine kinase inhibitor(EGFR-TKI)에는 1세대 아스트레제네카의 '이레사(게피티닙)', 로슈의 '타세바(엘로티닙)'가 있으며, 2세대 베링거인겔하임의 '지오트립(아파티닙)'의 등장으로 보다 넓은 치료옵션을 갖게 됐다. 이 강력한 표적치료제로 인해 EGFR 돌연변이 양성 환자의 생존율은 2-3배 이상 향상됐다.
 
가장 최근에 등장한 3세대 약물 아스트라제네카의 '타그리소(오시머티닙)'는 EGFR-TKI 내성의 가장 많은 빈도를 차지하는 `T790M` 이차 돌연변이에 효과를 발휘한다. 
 
특히 타그리소는 중추신경계 전이에서도 효과를 나타낸다는 것이 강점이다.  
 
폐암의 `뇌 전이`는 폐암 말기 소견으로 간주될 정도로 치명적이며  두통, 구토, 언어장애, 의식장애, 정신장애, 마비 등의 증상이 나타나 환자의 삶의 질을 심각하게 손상시킨다. 이러한 뇌 전이 환자들이 특별한 치료를 받지 않을 경우, 생존기간은 평균 1-2개월에 불과할 정도다. 
 
뇌로 전이된 암은 수술, 전뇌방사선 치료, 방사선 수술 등이 치료 옵션이 있으며, 재발로 인해 같은 치료를 시행하기 힘들 경우에 화학요법을 고려한다.
 
그러나 뇌는 다른 장기와 달리 혈관-뇌장벽(BBB: blood-brain barrier)으로 보호되고 있기 때문에, 약물이 외부에서 침투해 전이 부위까지 도달하기 어렵다.
 
그렇지만 타그리소는 표적항암제 중 뇌전이 등 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이를 동반한 환자에서 유일하게 효과를 보여준 약제다.
 
타그리소의 리얼월드 임상시험인 ASTRIS 연구의 한국인 하위분석(ASTRIS study Korean subgroup analysis)에서는 국내 폐암 환자가 대가 포함됐는데, 중추신경계 전이 여부가 확인 가능한 환자 241명 중 69.7%(168명)가 뇌 전이 혹은 연수막 전이를 동반한 것으로 나타났다. 여기서 타그리소의 반응률은 약 72%로 높은 수준이었다.
 
 
Q. 비소세포폐암에서 가장 흔하게 나타나는 변이가 KRAS, ALK, EGFR라고 들었는데, 각각 폐암의 증상이 다르게 나타나나요? EGFR 변이 비소세포폐암에서만 나타나는 증상이나 특징은 무엇인가요?
 
김상위 교수(서울아산병원 종양내과) = 폐암은 흔히 변이 유전자 검사를 통해 표적치료제를 결정할 수 있습니다.
 
일반적으로 비소세포폐암에서는 EGFR 변이 케이스가 가장 많아요. EGFR이라고 불리우는 유전자는 상피 세포 성장 인자 수용체 단백질이라고도 합니다. 이렇게 들으면 어려울 수도 있지만, EGFR은 세포 증식과 생존을 조절합니다. 미국과 유럽 폐암 환자들의 약 10~15%, 아시아 폐암 환자들의 30~40% 환자가 이 돌연변이를 갖고 있다고 조사됩니다.
 
EGFR 변이가 확인된 비소세포폐암에 사용할 수 있는 표적치료제는 1세대 아스트레제네카의 '이레사(게피티닙)', 로슈의 '타세바(엘로티닙)', 2세대 베링거인겔하임의 '지오트립(아파티닙)' 등이 있습니다.  
 
차세대 EGFR-TKI라고 불리우는 3세대 표적치료제는 아스트라제네카의 '타그리소(오시머티닙)'가 있습니다. 타그리소는 내성의 가장 많은 빈도를 차지하는 `T790M` 이차 돌연변이에 효과를 발휘하며, 뇌전이 등 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이를 동반한 환자에서도 효과를 보여준 약제입니다. 얼마 전부터는 EGFR 변이만 확인되면 1차 치료제로도 사용할 수 있게 됐어요. 
 
이밖에도 폐암에서는 KRAS(커스틴 쥐 육종) 유전자 돌연변이가 있습니다. KRAS 돌연변이는 조절되지 않는 세포 성장, 분열 및 복제를 유발할 수 있습니다. 아시아 환자들의 5~15% 및 서양 환자들의 20~50%에게서 KRAS 돌연변이가 발생한다고 알려져 있습니다.
 
ALK(역혈성 림프종 인산화효소) 유전자는 세포 성장과 분열에 관여합니다. ALK 표적치료제로는 1세대 '잴코리(크리조티닙)'에 이어 2세대 '자이카디아(세리티닙)', '알레센자(알렉티닙)' 등이 출시돼 있습니다.  
 
각 변이 별 폐암의 증상들이 크게 다르지는 않습니다. 다만 EGFR 및 ALK 변이가 있는 폐암은 타 폐암에 비해 비흡연군에서 더 많이 관찰되는 특징이 있습니다. 또 EGFR의 경우 아시아인, 그리고 여성에서 더 많이 관찰되는 것으로 보고됩니다.
 

Q. EGFR 변이 비소세포폐암은 어떻게 진단받게 되나요?
 
김상위 교수 = 폐암이 의심되는 환자의 경우 영상 검사, 기본 병리 검사, 유전자 검사를 진행합니다.
 
영상 검사로는 CT, PET-CT, MRI 등이 활용되고, 만약 암으로 의심되는 경우에는 '조직 생검'이라고 해서 해당 조직을 직접 채취해 폐암이 맞는지 확진을 하게 됩니다.
 
이러한 과정을 거쳐 비소세포폐암으로 진단받으면 자동적으로 어떤 유전자 변이에 의한 것인지 유전자 변이 검사를 하게끔 권고하고 있습니다. 예를 들어, 소세포폐암/비소세포폐암, 비소세포폐암에서도 선암, 비편평세포암, 대세포암 등으로 나눌 수 있겠네요.
 
유전자 변이 여부에 따라 치료제 선택이 달라지므로 유전자 검사는 굉장히 중요합니다.
 
Q. 암 환자들은 기존 치료제가 더 이상 듣지 않게 되는 것이 두렵습니다. 내성은 결국 피할 수 없는 일인가요?
 
김상위 교수 = 치료제를 투약한 후 '관해'나 '완치'를 보인다면 정말 좋겠습니다만, 항암제의 내성은 누구든지 생길 수 있습니다. 
 
모든 항암제에서 내성은 공통적으로 발생할 수 있는 사항으로, 전문의와의 긴밀한 상담과 꾸준한 치료가 필요합니다.
 
◆ 타그리소를 1차 치료제로 사용하면 어떤 '이점'이 있을까?
 
 
타그리소가 FLAURA 임상 3상 시험에서 제대로 효과를 입증하며 1차 치료 적응증을 획득했다.
 
이를 통해 타그리소는 미국 국가 종합 암 네트워크(NCCN)에서 EGFR 변이 양성 환자에 대해 1차 치료제로 가장 높은 권고 등급인 Category 1 중 유일한 선호요법(preferred)으로 권고됐다.
 
애초 타그리소는 EGFR 3세대 치료제로 1, 2세대 EGFR TKI에 실패하고, 재조직검사에서 `T790M`이 나온 재발성/전이성 비소세포폐암 환자에게 허가됐다. 이러한 맥락에서 타그리소는 앞선 치료제에 실패한 환자가 사용할 수 있는 후발주자 약제라는 개념이 강한 것이 사실이다.
 
그렇다면 2차로 허가받은 타그리소를 1차 치료제로 사용하는 것이 과연 이점이 있을까?
 
타그리소가 1차 치료제로 허가받을 수 있게 된 FLAURA 임상은 2014년 12월부터 2016년 3월까지 상피세포가 돌연변이를 일으킨 비소세포폐암 환자 556명을 표준치료군(277명)과 3세대 항암제치료군(279명)으로 나눠 생존율과 부작용을 비교·분석한 것이다.
 
임상시험군의 평균 나이는 64세였으며, 인종 구성은 백인 36%, 동양인 62%, 기타 1%였다. 
 
FLAURA 임상에서 타그리소를 1차 치료제로 사용한 결과, 무진행 생존기간(progression-free survival, PFS) 중앙값은 18.9개월을 나타내며 비교군의 무진행 생존기간 중앙값 10.2개월 보다 두 배 가까운 연장을 보였다. 사망 위험 역시 37% 가량 줄어들었다는 보고다.
 
이러한 타그리소의 1차 치료제로써의 치료 이점은 FLAURA 연구의 무진행 생존기간과 전체생존율(overall survival, OS) 사이의 치료 성과를 확인하기 위한 탐색적 연구인 질병 진행 후 결과(Post-Progression Outcome) 분석에서 더욱 확실히 나타났다.
 
연구 결과, 타그리소로 1차 치료를 진행한 환자들은 기존 치료제 대비 치료를 중단하거나 사망한 환자 수가 약 28% 가량 더 적었고(49% vs 77%), 2차 치료로 진행되거나 사망에 이르기까지 걸린 시간의 중앙값이 9.7개월 긴 것으로 나타났다.(23.5개월 vs 13.8개월) 
 
뿐만 아니라, 1차 질병 진행 후 2차 치료를 지속한 환자들의 질병 진행 혹은 사망을 분석한 PFS2(2nd Progression Free Survival)에 있어, 타그리소는 두 번째 질병 진행 혹은 사망 위험을 대조군 대비 42% 감소시켜 1차 치료 효과가 지속적으로 유지되는 유의미한 결과를 나타냈다.
 
이러한 질병 진행 후 결과(PPO)는 항암 치료의 향방과 성과를 결정하는 치료제의 선택에 참고가 되는 중요한 요인으로, 유럽 식품의약국(EMA)은 PFS2를 전체생존(OS) 데이터의 대체적 평가지표로 고려하도록 권고한 바 있다. 타그리소가 보여준 PFS2는 추후 발표될 타그리소의 전체 생존률(OS) 결과가 고무적일 것임을 예고하고 있다.
 
물론 `타그리소를 1차 치료제로 반드시 사용해야한다`고 강요할 수는 없다. 그러나 지금껏 출시된 표적치료제들이 결국 내성을 피할 수 없다면, 최대한 내성이 늦게 발현되면서 오래 무진행 생존기간을 지속하는 것이 최근의 트렌드로 자리잡고 있다.
 
무엇보다 많은 의사들이 첫 치료제가 앞으로의 치료 방향을 결정 짓는다고 평가한다. 첫 치료제에서 반응이 좋으면 그 다음 치료에서도 높은 반응을 보인다는 것. 반대로 첫 치료제에서 반응이 나쁘다면, 후발 치료에서도 높은 반응을 기대하긴 어렵다.
 
좀 더 쉽게 이야기하자면 타그리소를 단순히 기존 치료제를 사용하다 내성이 생기면 처방하는 항암제라고 이해하기엔, 환자 컨디션이 타그리소를 사용하기까지 버텨줄지 장담할 수 없다는 말이다.
 
실제로 1세대 약을 사용하면 질병 진행 시 20~30% 정도의 환자가 컨디션 난조로 다음 치료를 받지 못한다. 또한 조직검사가 불가한 환자도 10명 중 2~3명 정도로 확인된다.
 
반대로 처음부터 타그리소를 T790M 변이 여부와 관계없이 1차로 사용하면 19개월의 무진행 생존기간을 보인다. 중추신경계 전이 동반 여부와 관계없이 모든 환자군에서 일관된 효과를 보인다는 점을 포함, 타그리소를 1차로 사용했을 때의 이점은 여기에 있다.
 
 

Q. 타그리소가 1차 치료제로 허가를 받았다고 들었습니다. 그럼 EGFR 변이만 확인되면 바로 타그리소를 사용할 수 있는건가요?
 
김상위 교수 = 네, 맞습니다. 이전에 타그리소는 1차에서 EGFR TKI 치료 후 질병이 진행된 환자 중 추가적인 유전자 변이 검사를 통해 `T790M`이라는 또 다른 획득 내성이 확인돼야만 2차 치료제로 사용이 가능했습니다.
 
그러나 이제 타그리소를 1차 치료제로 사용할 수 있게 됐습니다. 이는 다시 말해, T790M 획득 내성 확인 여부와 관계없이 1차에서 Exon 19 결손 혹은 L858R 치환 변이가 확인된다면 처음부터 타그리소를 처방받을 수 있다는 뜻입니다.
 
Q. 타그리소 1차 승인 전에, 기존에 1-2세대 EGFR TKI로 치료받은 후 내성 때문에 타그리소를 사용하려고 했더니 불가능하다는 답을 들었어요. 그럴 수도 있나요?
 
김상위 교수 = 네, 가능한 일입니다. 타그리소는 첫 적응증이 1, 2 세대 TKI에 내성을 보인 후, 조직검사를 통해서 EGFR 변이를 검사를 통해 T790M를 확인해야 사용할 수 있었습니다. 그런데 모든 환자가 조직검사의 기회를 갖는 것이 아니라면 어떨까요?
 
더 쉽게 이야기하자면 1차 치료 이후의 환자의 신체 컨디션은 저마다 가지각색이라서, 만약 전신 상태가 좋지 않거나 종양의 위치가 애매하면 유전자 변이 확인을 위한 조직검사 자체가 힘들 수도 있었습니다.
 
조직검사는 환자의 상태나 종양 조직의 위치에 따라서 기관지 내시경, 침 흡인술 또는 외과적 절개 생검 방법으로 통해 진행이 되는데 침습적인 방법을 사용합니다.
 
또한 검사가 가능하더라도 T790M이라는 변이가 확인되는 비율이 50%가 채 되지 않아 정작 타그리소를 쓰지 못하는 환자도 있었습니다.
 
만약 조직검사가 불가능한 경우 혈액을 통해서도 검사가 가능합니다만, 혈액으로 EGFR 변이가 나오지 않는 종양인 경우 실제 T790M 변이가 있다 하더라도 검사를 통해 확인 어려워 가짜 음성(위음성)으로 판정되기도 합니다.
 
Q. 타그리소와 기존의 1차 EGFR TKI와 어떻게 다른가요? 타그리소가 갖는 장점과 혜택은 무엇이 있을까요?
 
김상위 교수 = 타그리소는 변이가 있는 EGFR에 좀 더 특정해 결합한 후 약효를 내는 특징이 있고, 1,2세대 약제에 비해 혈액-뇌 장벽(Blood brain barrier) 투과율이 높습니다.
 
그러므로 1, 2세대 TKI에 비해 부작용이 덜하며, 중추신경계 전이에 좀 더 효과적일 수 있습니다.
 
Q. 항암치료를 받다 보면 다른 곳으로의 전이가 매우 두렵습니다. EGFR 변이 비소세포폐암 환자들 중 중추신경계 전이가 많다고 들었는데요. 중추신경계 전이를 동반한 환자의 비율은 어느 정도 되고, 이들의 치료 과정은 어떻게 되나요?
 
김상위 교수 = EGFR 변이가 있는 폐암은 일반적인 폐암에 비해, 뇌 전이가 있는 상태로 진단될 확률이 약 20~30% 입니다.
 
진단 당시 뇌 전이가 없더라도, 치료 도중에 뇌로 암이 전이될 수도 있습니다. 이 경우도 EGFR 변이가 있는 폐암에서 더 흔하게 관찰됩니다.
 
뇌 전이 증상이 있는 경우 필요에 따라 수술, 전뇌방사선 치료, 방사선 수술 등을 병행하기도 합니다.
 

Q. 중추신경계 전이가 있으면 치료가 어렵다고 하는데, 왜 그런가요?
 
김상위 교수 = 우리 뇌는 혈액-뇌 장벽(Blood brain barrier)이라고 하는 막으로 보호되고 있습니다. 그래서 뇌 안에 분포돼 있는 종양세포를 공격하기 위해서는 약물이 이 막을 통과해야 합니다.
 
하지만 대개의 약물은 혈액-뇌 장벽 투과율이 낮아, 중추신경계로 약물 전달이 어려운 편입니다.
 
Q. 그런데 중추신경계 전이 환자에게도 타그리소가 효과가 있다고 들었어요.
 
김상위 교수 = 네, 맞습니다.
 
타그리소의 경우 1, 2세대 약제에 비해 높은 비율로 혈액 뇌 장벽(Blood-brain-barrier)을 통과합니다. 
 
1차 치료제로서 타그리소의 임상적 유용성을 평가한 FLAURA 임상 결과, 타그리소는 중추신경계 전이를 동반한 환자들의 질병 진행 위험을 52% 감소시키는 등 일관된 치료 효과를 보였습니다.
 
아울러 새로운 중추신경계 전이 발생으로 인한 질병 진행은 타그리소 군에서 12%, 대조군인 1세대 EGFR TKI 치료 군에서 30%로, 타그리소 군이 더 낮게 나타났습니다.
 
Q. 항암치료의 가장 힘든 부분 중 하나는 부작용입니다. 타그리소는 안전한가요? 일상생활에 무리가 없을지 궁금합니다.
 
김상위 교수 = 타그리소는 앞선 1, 2세대 TKI에 비해서 부작용이 적은 편입니다. 그래서 제 환자분들의 경우에도 대체적으로 일상 생활을 무리없이 하고 있습니다.
 
한 환자 분의 경우 아직 경제 활동을 하고 있는데, 가끔 본인이 폐암 환자라는 것을 잊어버릴 정도로 평소와 같은 생활을 하고 있다고 말합니다.
 
Q. 타그리소는 원래 기존에 다른 치료제를 사용하다가 내성이 생기면 쓰는 약으로 허가를 받았잖아요. 타그리소를 1차 치료제로 사용하는 것이 더 효과가 좋나요?
 
김상위 교수 = 무엇이 정답이라고 말하긴 어렵습니다. 그러나 약물 사용 후 질병이 진행될 때까지의 기간으로만 따져보면 어느 정도 답이 나옵니다.
 
타그리소를 2차로 사용한 경우는 10.1개월, 그리고 1차로 사용한 경우는 18.9개월의 무진행 생존기간의 차이가 있습니다. 즉, 1차로 타그리소를 사용한 경우 약효가 더 오래 지속된다고 해석됩니다.
 
앞서 말했 듯, 타그리소를 1차가 아닌 2차로 사용할 경우 일부 환자들은 타그리소로 치료 받을 기회를 잃어버릴 수 있습니다. 
 
2차에서 T790M 변이 확인이 돼야 하는데 모든 환자들이 조직검사를 시행할 수 있는 것이 아니고, 만약 검사를 시행한다고 하더라도 T790M이 확인된 환자의 비율은 50%가 채 되지 않습니다. T790M가 나오지 않은 경우에는 타그리소로 치료받지 못합니다.
 
현재 임상적 연구를 통해 타그리소를 1차로 사용했을 때 기존의 TKI 보다 더 나은 효과가 확인이 됐습니다. 타그리소는 부작용이 덜하고, 치료가 제한적이었던 중추신경계 전이에 효과가 있습니다. 이러한 이유로 타그리소를 먼저 사용하는데 긍정적인 의사들이 많습니다.
 
Q. 타그리소 1차 치료 여정에 대한 경험이나 환자 사례가 있다면 공유 부탁드립니다. 임상데이터에서 나온 것처럼 실제 임상에서도 비슷한 결과가 나올지 궁금해요.
 
김상위 교수 = 2018년 말에 타그리소가 1차 치료제로 허가를 받았기 때문에, 그 결과를 제대로 확인하기에는 아직 시간이 더 필요합니다. 저의 환자들의 경우도 1차로 타그리소를 투여 받은 뒤 지금도 치료가 진행중입니다.
 
다만 타그리소를 2차 치료제로 사용한 경험을 토대로 유추해 보면, 실제 임상에서도 타그리소의 1차 효과는 긍정적일 것이라 예상하고 있습니다.
 

 

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