"셋보다 나은 둘"‥GSK가 HIV 치료 `2제 요법` 개발한 이유

[알.쓸.신.약] HIV 장기 치료에 따른 내성, 부작용, 약제 독성 등 부담 낮춘 2제 요법

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자]  새로운 HIV 치료제 `돌루테그라비르(DTG)+라미부딘(3TC)`의 2제 요법이 FDA 승인을 획득했다.
 
이전까지 존재하던 `단일정복합제(STR, Single Tablet Regimen)`가 3가지 이상의 약을 하나로 뭉쳐냈던 것과는 달리, GSK는 2가지 약물로도 3제 요법과 유사한 효과를 보이는데 성공한 것이다.
 
물론 단순히 약물이 2가지로 줄어든 것을 놓고, HIV 치료 패러다임이 쉽게 변할 것이라 말하기엔 어려울 수도 있다.
 
그러나 에이즈가 평생 치료제를 복용해야하는 질환이라는 점을 감안할 때, HIV/AIDS 치료에 있어 약물의 개수를 줄이는 것은 오랜 염원으로 남아있었다.
 
GSK는 2제 요법이 장기 치료에 따른 내성, 부작용, 약제 독성을 낮췄기 때문에, HIV 치료의 세대 교체 주역으로 발돋움할 것이라 자신했다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 HIV 치료제의 장기 독성, 내성 등에 대한 우려를 잠식시킨 GSK의 `돌루테그라비르 + 라미부딘`2제 요법에 대해 알아봤다.
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ "아는 것이 힘" HIV에 대한 오해와 진실
 
 
흔히들 HIV와 AIDS를 혼동하곤 한다. 그런데 둘은 상당히 다르다.
 
HIV는 인각면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus), AIDS는 후천성면역결핍증(Acquired immunodeficiency syndrome)으로 구분된다.
 
쉽게 이야기하자면 HIV는 에이즈를 일으키는 원인 바이러스가 된다. HIV에 감염이 되면 이 바이러스에 의해 면역세포들이 파괴되고 면역력이 떨어지게 된다.
 
에이즈는 HIV로 인해 인체의 면역력이 상당히 저하돼 여러 감염증과 종양이 나타나기 시작하는 상태를 말한다.
 
에이즈를 일으키는 HIV의 주된 전파 경로는 성접촉, 오염된 주사기의 공동 사용, 혈액이나 혈액제제의 투여 및 수직감염이다.
 
병원에서 전파경로는 HIV에 오염된 혈액이나 일부 체액에 노출되는 경우로, 의료인이 노출되는 경우가 많다. 가장 빈번한 원인은 주사 바늘 찔림, 자상 등.
 
우리나라에서의 주된 전파경로는 '성 접촉'이라고 알려져 있다.
 
그렇다고 HIV에 감염된다고 해서 모두 에이즈로 진행이 되는 것은 아니다. HIV 보균 상태 진단을 통해 다양한 약물치료를 한다면 일반인과 다름없는 삶을 살 수 있기 때문이다.
 
실제로 오늘날 HIV/AIDS 감염인의 기대수명은 정상인과 거의 비슷한 수준까지 이르렀다.
 
질병관리본부에 따르면, 2016년 말 전세계 HIV/AIDS로 인한 사망자 수도 2006년 190만명에서 2016년 100만명까지 48% 감소했다.
 
이는 지난 30년간 다양한 HID/AIDS 치료제가 개발된 덕이 크다. 다양한 치료제의 개발로 이제는 HIV/AIDS가 관리가 당뇨병이나 고혈압과 같은 만성질환의 개념으로 바뀐 것이다.
 
HIV는 평생 치료제를 복용하며 질환을 관리해야 하는 만큼, 치료제 선택 시에도 높은 바이러스를 억제 효과를 넘어 내성 장벽, 복약편의성, 내약성, 약물상호작용 등을 다양하게 고려하게 됐다.
 
 
Q. HIV와 에이즈가 같은 말 아닌가요?
 
응네카 노콜로(Nneka Nwokolo) 박사(비브헬스케어 글로벌 Sr.메디컬 디렉터) = 많은 분들이 HIV와 에이즈를 같다고 생각하는 경향이 있습니다. 그러나 HIV와 에이즈는 다릅니다.
 
HIV 감염인이라고 해서 모두가 에이즈 환자가 되는 것은 아닙니다.
 
HIV(Human Immunodeficiency Virus)는 인간면역결핍바이러스의 약자로 HIV 감염 상태를 나타내는 표현으로도 쓰입니다. HIV 감염인은 HIV 양성 또는 HIV 보균자라고 부르기도 합니다.
 
만약 HIV 환자가 효과적인 치료를 받지 못할 경우 면역체계가 크게 손상돼, 건강한 면역체계라면 적절히 대응할 수 있을 감염이나 질병을 유발할 수 있습니다.
 
이렇게 감염, 질병에 걸린 경우를 에이즈(AIDS) 환자로 칭할 수 있습니다.
 

Q. HIV 감염 경로는 어떻게 되나요? 단순한 접촉, 타액 등으로는 감염이 되진 않겠지요?
 
응네카 노콜로 박사 = HIV를 효과적으로 치료받고 있지 않은 감염인을 기준으로 설명하자면, 성관계나 정맥주사 재사용 등 혈액을 통해서만 전염이 됩니다.
 
식기를 함께 사용하거나, 신체 접촉, 키스나 한 침대에서 수면, 함께 목욕하는 등 일반적인 단순한 접촉이나 침, 땀, 눈물 및 대소변을 통해서는 전염되지 않습니다.
 
Q. HIV에 감염되면 어떻게 치료하죠?
 
응네카 노콜로 박사 = 현재 HIV를 완전히 제거할 수 있는 치료제는 없습니다. 에이즈 발병을 예방할 수 있는 최선의 방법은 항레트로바이러스 약제를 의사의 처방대로 꾸준히 복용해 혈중 HIV 농도를 낮은 수준으로 유지, 관리하는 것입니다.
 
그렇다고 해서, HIV 약을 복용하는 환자들의 삶은 나쁘지 않습니다. HIV 감염인도 치료를 통해 보통의 건강한 삶을 살 수 있고, HIV 전염도 막을 수 있습니다.
 
현재 HIV 치료제는 대부분 하루에 1-2개의 약을 복용하게 됩니다. 부작용은 극히 드물거나 거의 없습니다.
 
Q. 그럼 HIV에 감염됐을 때, 약만 먹으면 타인으로의 전파나, 사망위험이 낮아지나요?
 
응네카 노콜로 박사 = 네. 효과적인 항레트로바이러스 치료를 받는 사람이라면 보통의 기대수명만큼 살 수 있습니다. 또 치료만 잘 받는 다면 성관계를 갖는 파트너에게 HIV를 전염시키지 않을 수 있습니다.
 
효과적인 치료를 받는 여성 HIV 감염인의 경우에도 출산 전 태아에게 HIV가 전염되지 않습니다.
 
Q. HIV 환자라도 일상적인 생활을 유지할 수 있나요?
 
응네카 노콜로 박사 = 그렇습니다. HIV 감염인도 효과적인 치료만 받으면 정상적인 삶을 살 수 있습니다.
 
◆ `2제 요법`이 HIV 치료에 어떤 의미가 있을까?
 
 
치료제의 발달로 HIV 감염인도 정상인과 다름없는 생활을 유지하게 됐다. 그런데 많은 감염인들은 치료제의 장기독성, 내성 등에 대한 두려움이나 우려를 가지고 있는 것으로 드러났다.
 
글로벌 설문조사에 따르면, 72%의 감염인이 치료제의 장기복용에 대한 우려를 가지고 있는 것으로 보고됐다.
 
이전까지 존재하던 `단일정복합제(STR, Single Tablet Regimen)`는 3가지 이상의 약을 하나로 뭉쳐낸 것이다. HIV 감염이 가장 많은 20대의 경우에는 3가지 이상의 약물을 복용할 경우, 평생 동안 약 6만도즈의 약물을 먹게 되는 셈이다.
 
의사들은 HIV 감연인이 정상인과 거의 비슷하게 장기생존을 하고 있기에, 장기간 효과 뿐만 아니라 축적되는 부작용에 대해서도 철저한 관리가 필요하다고 입을 모은다.
 
이러한 맥락에서 GSK가 선보인 `돌루테그라비르 + 라미부딘`의 2제 요법은 충분히 화제가 될 수 밖에 없었다.
 
그동안 약의 개수를 줄이려는 연구는 굉장히 많았지만 빈번히 실패로 끝났다. 3가지 이상의 약으로 효과를 내던 것을 2개로 줄이려면, 최적의 약 성분의 조합을 찾아야했기 때문이다.
 
그런데 GSK는 단 2개 성분의 약물로 기존 표준 치료였던 3제요법과 동일한 효과와 안전성을 GEMINI 1&2 3상 임상시험을 통해 입증했다.
 
2제 요법의 핵심 약물(Core Agent)인 `돌루테그라비르`는 2세대 인테그라제 억제제로서 1세대인 랄테그라비르, 엘비테그라비르와 비교해 각각 8배, 26배 긴 결합 반감기를 가지고 있다.
 
돌루테그라비르를 기반으로 한 `2제 요법`은 기존 3제 요법에서 약물 1가지를 빼, HIV 감염인이 평생 복용해야 하는 약제 성분 1/3을 감소시킨 치료제다.
 
1433명의 신종 HIV 환자를 대상으로 한 GEMINI 1&2 임상은 바이러스 수치가 최대 500,000c/mL인 과거 치료 경험이 없는 성인 HIV-1 감염 감염인을 대상으로 진행됐다.
 
이 2제 요법은 돌루테그라비르(DTG)와 뉴클레오사이드 역전사효소억제제, 트루바다(테노포비르디소프록실푸마르산염/엠트리시타빈)로 구성된 3제 요법 대비 동일한 효능과 안전성을 증명했다.
 
48주차 연구 결과, HIV 관리의 표준이 되는 바이러스학적 억제(HIV-1 RNA<50c/mL)를 달성한 감염인 비율이 각각 91%, 93%로 나타났다.
 
3제에서 2제로 줄인 HIV의 새로운 요법의 장점은 역시 '안전성'에 있다. 약물 관련 이상반응 비율은 2제 요법 치료군(18%)이 3제 요법 치료군(24%)보다 적게 발생한 것.
 
GSK는 약물 개수가 줄어든 2제 요법으로 장기적인 약물 축적에 따른 잠재적인 독성 발생의 우려를 줄일 수 있다고 바라봤다. 또 기존의 3제 치료법에서 치료 저항성에 대한 우려가 있다면 2제 요법으로 옵션을 바꿀 수 있다는 의견.
 
GSK/ViiV는 GEMINI 환자들을 더 오래 추적할 계획이며 올해 말 96주 추적 관찰 결과를 공개할 예정이다.
 
 

Q. HIV 치료제가 계속 발전해 하루 한 알만으로도 관리가 가능한 복합제가 나왔습니다. 그런데 2제 요법은 그동안 볼 수 없던 조합 아닌가요?
 
응네카 노콜로 박사 = 지난 몇 년간 HIV 치료에 있어 2제 요법에 대한 많은 연구가 진행됐으나 항레트로바이러스 치료 초창기 2제 요법은 바이러스 억제와 질병 진행 예방 효과가 그리 뛰어나지 못했습니다.
 
그러나 최근 효과적인 항레트로바이러스 제제가 등장하면서 효과를 높인 약제를 대상으로 2제 요법 연구가 진행됐습니다.
 
돌루테그라비르(DTG)라는 핵심 약물(Core Agent)은 3제 요법의 5가지 핵심 항레트로바이러스 제제와 비교했을 때, 뛰어난 효능을 보이면서 2제 요법 연구대상으로 편입될 수 있었습니다.
 
2제 요법은 총 1,400명이 등록한 GEMINI 임상에서 3제 요법과 비교했을 시, 비열등한 효능을 보여 두 가지 성분만으로도 치료가 충분하다는 것을 입증했습니다.
 
구체적으로 살펴보면, GEMINI-1 및 2 임상시험에서 'DTG+라미부딘(3TC)' 2제 요법은 바이러스학적 효능, 안전성 및 내약성 기준이 48주차에 'DTG+테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF)/엠트리시타빈(FTC)' 3제 요법 대비 비열등함을 보였고, 치료로 인한 내성 변이는 양쪽 치료군 모두에서 나타나지 않았습니다.
 
또한 약물 관련 이상반응은 DTG+3TC 치료군이 더 적었습니다.
 
Q. 임상데이터는 참여한 환자의 상태도 중요하다고 알고 있습니다. 바이러스량이나 T세포의 수 등 임상에 참여한 환자군은 어떤 특징이 있나요?
 
응네카 노콜로 박사 = 이 2제 요법은 혈장 바이러스 수치 HIV-1 RNA가 500,000c/mL 이하이며, 기존에 항레트로바이러스 치료(ARV) 치료를 받은 적이 없고, DTG와 3TC에 내성 변이가 없는 성인을 대상으로 임상을 진행했습니다.
 
그 결과, 2제 요법은 기저 바이러스 수치가 높은(100,000c/mL 초과) 환자 및 낮은(100,000c/mL 이하) 환자 모두에서 대략적으로 일관된 바이러스 억제 효과가 나왔습니다.
 
바이러스학적 실패 비율은 모든 치료군에서 1% 이하였습니다. 모든 치료 그룹에서 바이러스학적 실패를 보인 환자 가운데 치료로 인한 내성을 보인 경우는 없었습니다.
 
한가지 강조하고 싶은 부분은 면역세포 중 하나인 CD4 세포입니다. 이 CD4 세포 수는 환자의 면역력 상태를 살펴보는 척도가 되는데, 낮을수록  면역력이 저하됐다고 생각하면 됩니다.
 
CD4+ 수치가 200cells/mm3 이하인 환자 수는 GEMINI 임상에서 63명으로 적었습니다. 그런데 이 2제 요법은 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 진행한 다른 3상 임상에서 CD4+ 수치가 200cells/mm3 이하인 환자에서도 3제 요법과 유사한 결과를 나타냈습니다.
 
Q. HIV 감염인 입장에서 약제 선택 시에 고려해야는 요소는 무엇인가요?
 
응네카 노콜로 박사 = 현재 HIV/AIDS 질환에 대한 전세계적인 가이드라인은 HIV 감염인이 확진 후 가능한 빨리 치료를 시작하라고 권고하고 있습니다.
 
항레트로바이러스 치료는 평생 받아야 하기 때문에 감염인의 복용 편의성이 중요합니다. 이상적으로 1일 1회 복용하는 약제의 수는 최소한으로 줄이고, 부작용은 거의 없어야 하며 장기 독성 위험도 최소한으로 유지돼야 합니다.
 
Q. HIV 치료에 있어서 장기 독성을 왜 중요하게 고려하죠?
 
응네카 노콜로 박사 = 모든 약물은 인체에 안 좋은 영향을 끼칠 가능성이 있습니다.
 
현재까지 의료계의 기본 원칙은 환자가 필요 이상으로 약을 복용해서는 안된다는 것입니다.
 
3제 요법이 현재 표준 치료이지만, 돌루테그라비르와 같이 더 효과적이면서 내성장벽이 높은 약물이 등장하며 2제 요법에 대한 연구가 계속되고 있습니다. 약제 수를 줄여도 효과는 유사하면, 장기 항레트로바이러스 치료로 인한 독성은 줄이고 치료 비용도 낮출 수 있습니다.
 
특히 HIV 감염인은 평생 치료를 받게 됩니다. HIV 감염인의 남은 기대수명을 40년으로 가정한다면, 부스팅 제제를 제외하고 기존 치료법인 3제 요법으로 일생 동안 복용해야 하는 알약의 개수는 57,000개에 달하게 됩니다.
 
만약 이를 2제 요법으로 치료받는다면 28,500개로 복용하는 알약의 개수를 1/3가량 줄일 수 있습니다.
 
HIV 치료제가 날로 발전되며 HIV 감염인의 수명이 점차 늘어났고, HIV 감염인의 삶의 질도 중요하게 고려해야할 요소 중 하나가 됐습니다.
 
HIV 관련 질병이나 사망을 줄였지만, 건강에 이상이 생긴다면 안타까울 것입니다. 그래서 HIV 치료를 장기적으로 받으며 질환을 관리하더라도 건강상에 문제를 유발하지 않는 치료제를 개발하는 것이 중요합니다.
 
실제로 GSK가 HIV 감염인을 대상으로 실시한 설문조사(Positive Perspective Survey)에서도 HIV 감염인의 72%가 HIV 치료제의 장기복용의 영향에 대해 우려를 가지고 있다고 응답했으며, 56%가 복용하는 약제의 수를 최소로 줄이는 것을 고려하겠다고 응답했습니다.
 

Q. 기존 약제에서 한 가지 성분을 뺐기 때문에 2제 요법이 3제 요법 대비 내약성, 효과, 내성 등 측면에서 효능이 떨어지지 않을까요?
 
응네카 노콜로 박사 = 약 처방에 있어 높은 근거가 되는 임상데이터에서는 그러한 우려를 모두 잠식시켰습니다.
 
GEMINI 임상에서 DTG+3TC 요법은 효능, 높은 내성 장벽, 우수한 내약성 프로파일을 가진 완전요법임이 잘 나타났습니다.
 
과거에는 2제 요법을 시도할 수 없었지만, 핵심 약물인 돌루테그라비르의 등장으로 내성이 적으면서 라미부딘과 함께 사용할 경우 혈중 농도에서 이상적으로 두 성분이 같이 움직이게 됩니다.
 
그래서 돌루테그라비르와 라미부딘 두 가지 성분만으로 HIV 치료를 성공할 수 있다는 가능성을 확인했고, 3제 요법과 비교해서도 비열등 했습니다.
 
Q. `돌루테그라비르`가 기존 HIV 치료에 있어 사용되던 타 약물 대비 어떤 점이 좋은 건가요?
 
응네카 노콜로 박사 = 돌루테그라비르는 1일 1회 복용하는 항레트로바이러스 치료제입니다. INI(인테그레이즈 억제제)라고도 불리우는데, HIV를 잘 억제시켜주는 일종의 파트너라고 보면 됩니다.
 
돌루테그라비르는 뛰어난 장기적인 효과, 우수한 안전성, 높은 내성 장벽 및 낮은 약물간 상호작용 가능성을 보이고 있습니다.
 
다른 인테그레이즈 억제제와 비교해 보면, 돌루테그라비르는 랄테그라비르와 유사한 내약성 및 더 뛰어난 바이러스학적 효능을 보였습니다.
 
돌루테그라비르와 엘비테그라비르 비교 연구는 아직 이뤄지지 않았습니다만, 돌루테그라비르는 랄테그라비르와 엘비테그라비르 내성 변이가 있는 항레트로바이러스 치료 경험이 있는 환자에서 효과를 보였습니다.
 
그리고 항레트로바이러스 치료 경험은 있지만 인테그라제 치료를 받은 적이 없는 2계열(2-class) 항레트로바이러스 내성 환자에서 랄테그라비르보다 더 뛰어난 효과를 보였습니다.
 
Q. 그렇다면 3제 요법으로 치료받고 있는 감염인들이 2제 요법으로 스위칭해도 괜찮은가요?
 
응네카 노콜로 박사 = ASPIRE 연구에 따르면, 바이러스가 억제된 환자가 3제 요법에서 DTG+3TC 요법으로 스위칭한 뒤에도 바이러스 억제 상태를 유지했으며 새로 나타난 바이러스 내성은 없었습니다.
 
SWORD-1 및 2 임상에서 바이러스가 억제된 HIV 감염인이 ARV 3제 요법에서 'DTG+릴피비린(RPV)' 2제 요법으로 스위칭했을 때 48주, 100주, 148주까지 효능이 유지됐습니다.
 
Q. 하루 한 알 복용으로 복용 순응도가 높아졌고 2제 요법까지 등장했습니다. 아직도 HIV 치료에 미충족 수요가 남았나요?
 
응네카 노콜로 박사 = HIV 치료제의 발전은 하루에 한 번만 복용할 수 있고 약제의 개수를 줄인 2제 요법 등 HIV 감염인에게 치료 옵션의 폭을 넓혀줬습니다.
 
HIV 감염인들은 효과적인 치료를 통해 기대 수명과 삶의 질이 크게 향상됐습니다.
 
하지만 전세계 HIV 감염인은 아직까지 사회적인 차별과 편견의 벽에 놓여 있습니다. 이로 인해 비감염인과 비교했을 때 정신건강 측면에서도 더 고통을 받고 있습니다. 이러한 문제를 해결하는 것이 매우 중요합니다.
 
Q. GSK에서 또 나올 HIV 신약이 있나요?
 
응네카 노콜로 박사 = 비브헬스케어는 HIV 감염인을 대상으로 장기지속이 가능한 주사제 '카보테그라비르+릴피비린'의 2제 요법 관련 임상을 진행하고 있습니다.
 
48주차 확증적 3상 임상 연구 등으로 연간 HIV 치료제 투약 횟수가 365회에서 12회로 줄어들어 복용 편의성을 높일 수 있을 것이라고 예상하고 있습니다.
 
또 치료 경험이 많은 환자를 위해 혁신 신약 부착억제제 포스템사비르 연구를 진행하고 있습니다.
 
Q. '2제 요법'의 국내 출시는 언제쯤 예상하시나요?
 
GSK = GSK에서는 국내 HIV 감염인들이 빠른 시일 내에 2제 요법 단일정을 접할 수 있도록 허가 및 발매를 준비하고 있습니다.
 
Q. 해외에서 2제 요법의 가격은 얼마 정도로 책정돼 있나요?
 
GSK = 미국에서 2제 요법으로 치료받을 때 월간, 연간 비용은 각각 2,295 달러(한화 271만 4,985원), 27,540달러(한화 3,257만 9,820원)입니다. 기존 인테그라제 억제제 계열 단일정과 비교했을 때 가장 저렴합니다.
 
 
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