안과 질환에서 두각 나타내는 유전자치료제‥그 기회와 한계

원인 유전자 명확‥ 그러나 생산과 임상 디자인, 장기 안전성 및 상업화 전략 과제

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 유전자치료제는 `유전성 망막 질환(Inherited retinal dystrophies, IRDs)`에서 적극적으로 개발되고 있다.
 
IRD는 200개 이상의 유전자 결함과 관련이 있다고 알려져 있기 때문에, 유전자치료제가 접근할 수 있는 방향은 상당히 다양한 편이다.
 
스파크 테라퓨틱스사에서 개발한 `럭스타나(Voretigene Neparvovec)`를 시작으로, 향후 IRD에 접목할 수 있는 유전자치료제는 계속 증가할 것으로 전망된다.
 
범부처신약개발사업단의 '안과질환의 유전자 치료제 개발 현황'에 따르면, IRD는 유전자 치료제를 적용할 수 있는 매우 이상적인 질환이다.
 
IRD를 유발하는 원인 유전자를 명확하게 알고 있을 뿐 아니라, 안구가 면역 특권(Immune Privilege) 영역이기 때문에 외부 물질 유입에 따른 면역반응에서 자유롭기 때문이다.
 
실제로 지금까지 진행된 임상시험 결과를 확인해 보아도, 유전자를 전달하기 위해 사용하는 아데노 부속 바이러스(Adenoassociated virus, AAV)와 렌티바이러스 벡터(Lentivirus vectors) 투여 후 부작용이나 면역 반응이 일어난 사례는 보고된 바가 없다.
 
IRD에서 가장 흔한 질환은 망막색소변성증(Retinitis pigmentosa), 맥락막결손(Choroideremia), 레베르시신경병증(Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON), 레버선천성흑암시(Leber's Congenital Amaurosis, LCA), 스타르가르트 질환(Stargardt disease), 색맹(Achromatopsia)과 X-연관 망막층간분리증(X-linked retinoschisis, XLRS)으로 정리된다.
 
이와 관련 현재 안과질환을 대상으로 한 유전자치료제의 개발 임상파이프라인(임상1,2,3상)은 총 25개 이다. 개발되는 임상 파이프라인을 살펴보면, 막색소변성증 등 IRD를 포함할 뿐 아니라 포도막 흑색종(Uveal melamoma)과 같이 안과질환 전체를 커버하고 있음을 확인할 수 있다.
 
대부분의 파이프라인은 변형된 유전자를 복구시키는 방향으로 개발되고 있으며, 주로 타깃하는 유전자는 REP1(encodes RAB escort protein 1), CNGA, CNGB, RPE65, RS1, RPGR 등이다.
 
가장 주목할 만한 파이프라인으로는 치료 단백질 유전자를 삽입시켜 신생혈관억제와 세포사멸을 억제하는 기전의 치료제와 레트로센스 테라퓨틱스사에서 개발하고 있는 망막색소상피 치료제 후보물질인 'RST-001'이다. RST-001는 channelrhodopsin 2를 전달함으로서 빛에 대한 민감도가 낮았던 세포에 광민감성을 부여하는 방식이다.
 
나이트스타(NightStar) 사의 'NSR- REP1(AAV2-REP1)'는 맥락막결손을 대상으로 한 치료제로 임상 3상을 진행하고 있는 유일한 치료제다. 이에 따라 가장 빠른 시일 내에 시판 승인을 기대해 볼 수 있다.
 
그러나 유전자치료제도 한계점은 있다.
 
현재까지 승인된 유전자치료제(글리베라, 임리직, 럭스터나)들은 임상시험 성공으로 신약 개발에 있어 가장 큰 장벽을 넘었다. 그럼에도 불구하고 여전히 생산과 임상 디자인, 장기 안전성 및 상업화 전략 등의 해결 문제가 남아있다.
 
범부처신약개발사업단 관계자는 "유전자치료제의 경우, FDA에서는 IND 승인을 받기 전 CQA(Critical Quality Attributes, 중요 품질 속성)를 통제할 수 있는 제조 프로세스는 물론 밸리데이션이 된 분석방법을 제출해야만 한다. 유전자 치료제를 생산할 때 근본적으로 내재하고 있는 복잡성과 생산 사이클에 따라 나타날 수 있는 품질의 차이로 인해 CQA를 완벽하게 통제하는 것이 요구된다"고 말했다.
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