`head-to-head` 임상의 힘‥인터루킨 억제제 줄 세우기 시작

의사들이 가장 선호하는 직접 비교 임상으로 각자의 강점 부각

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] `인터루킨 억제제`는 기존 치료제보다 강력한 효과 및 안전성으로, 타깃하는 신호 전달 물질에 따라 적용 범위가 넓어진다.
 
그래서 인터루킨 억제제는 소위 '잘 나가는 치료제'라고도 불리운다.
 
이 중에서도 IL-억제제가 가장 많이 두각을 나타내고 있는 분야는 `건선`이다. 
 
인터루킨 억제제가 가장 먼저 활약한 '판상 건선'에는 인터루킨 -12/23 저해제인 한국얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)', 인터루킨 -17 저해제인 노바티스의 '코센틱스(세쿠키누맙)'와 릴리의 '탈츠(익세키주맙)', 얀센의 인터루킨-23 저해제 '트렘피어(구셀쿠맙)'가 존재한다.
 
그리고 마지막으로 애브비의 IL-23 억제제 `스카이리치(리산키주맙)`가 등장하면서 건선에서는 선택할 수 있는 옵션이 많아진 반면 치열한 경쟁이 시작됐다.
 
이에 각 제약사들은 자사의 제품이 얼마나 다양한 환자에게서 효과를 보이고, 얼마나 빨리, 혹은 오래 효과가 나타나는지에 대한 데이터를 공개하기 시작했다.
 
하지만 이 조차도 아쉽다. 이에 제약사들은 과감하게 '직접 비교 임상(Head-to-head)'을 택했다.
 
단적으로 직접 비교 임상은 하나의 치료가 다른 치료와 직접 비교돼 두 치료법 중 어느 것이 가장 큰 효과가 있는지를 결정할 수 있다. 그래서 직접 비교 임상은 의사들이 가장 잘 사용하고 선호하는 연구로 꼽힌다.
 
제약사의 입장에서 기존약과 직접 비교하는 과정은 굉장히 부담스러울 수 밖에 없다. 그렇지만 이를 통해 경쟁약과 동등 혹은 우월함을 증명한다면 그만큼 처방에도 큰 영향을 주게 된다.
 
인터루킨 억제제의 경우 동시다발적으로 출시됐기에, 직접 비교 임상은 의사들의 선택을 이끌어내는 하나의 트렌드로 잡혀있다.
 
◆ 인터루킨 17 억제제의 반격 = 가장 먼저 출시된 스텔라라는 후에 나온 코센틱스와 탈츠의 직접 비교 대상이 됐다.
 
코센틱스와 스텔라라간의 직접 비교 연구인 'CLEAR(Comparison to assess Long-term Efficacy, sAfety and toleRability of secukinumab vs. ustekinumab)'에서는 1차 연구 목적 종료 시점인 치료 16주차에 코센틱스가 스텔라라보다 PASI 90에 도달한 환자가 우월하게 더 많았다.(79.0% VS 57.6%) 이어 치료 16주차에 깨끗한 피부인 PASI 100에 도달한 환자수가 코센틱스 투여 군에서 유의하게 많다고 드러났다.(44.3% VS 28.4%)  
 
치료 4주차에 PASI 75에 도달한 환자군은 코센틱스가 50.0%, 스텔라라가 20.6%로 코센틱스가 스텔라라에 비해 초기 치료 기간 동안의 효과에 있어 우수하다고 판단된다.
 
탈츠도 스텔라라와의 직접비교를 통해 더 높은 수준의 효과와 유사한 수준의 안전성 프로파일을 확인했다.
 
중등도 및 중증의 판상 건선 환자를 대상으로 시행한 탈츠와 스텔라라의 직접비교 임상 시험(IXORA-S) 결과에 따르면, 12주차에 우스테키누맙을 투여 받은 환자는 42.2%만이 PASI 90에 도달한 반면 탈츠는 72.8%의 환자가 PASI 90에 도달했다.
 
아울러 탈츠는 12주 차에 완전 관해 상태인 PASI 100에 36%의 환자가 도달해 스텔라라를 투여받은 환자(14.5%)보다 2배 이상 높았다. 이러한 효과는 52주까지 지속됐다.
 
탈츠는 트렘피어와의 직접 비교 임상인 IXORA-R 연구도 공개했다. 해당 임상에는 총 1,027명의 중등도에서 중증 판상 건선 환자가 참여했다.
 
그 결과 탈츠 치료군은 치료 12주차에 1차 평가변수인 완전히 깨끗한 피부(PASI 100)를 41.3% 달성해, 24.9% 달성한 구셀쿠맙 치료군 대비 통계적으로 유의미한 수준의 피부 개선효과를 보였다.
 
이 밖에 탈츠는 주요 2차 평가변수들 역시 모두 충족시켰고, 모두 구셀쿠맙 대비 더 높은 반응률을 보였다. 주요 2차 평가변수로는 치료 2주차 PASI 75 비율, 4주와 8주차 PASI 90 비율, 4주와 8주 및 24주차 PASI 100 비율, 12주차 sPGA (static Physician's Global Assessment) 0 비율, 1주차 PASI 50 비율 등이 있었다.
 
◆ 인터루킨과 TNF 간의 비교 = 후에 등장한 탈츠와 트렘피어는 인터루킨 억제제가 등장하기 전 중증 건선 환자에게 사용되던 TNF-a 억제제와의 비교임상도 시행했다. 이들은 '엔브렐(에타너셉트)'과 '휴미라(아달리무맙)' 보다 효과적임을 증명하면서 인터루킨 억제제가 TNF 억제제와 동등한 선에서 겨룰 수 있는 기반을 마련했다.
 
트렘피어는 건선에서 사용되고 있는 TNF 억제제 '휴미라'와의 비교임상을 통해 효과를 입증했다. 인터루킨 억제제가 TNF 억제제 이후의 대안으로 언급되고 있는 가운데, 이러한 결과는 충분히 처방에 영향을 줬다. 
 
트렘피어의 다국가 임상 3상 연구인 'VOYAGE 1'와 'VOYAGE 2'를 살펴보면, 16주차에 PASI 90에 도달한 트렘피어 투여군은 73.3%와 70%로, 위약군 2.9%와 2.4% 대비 증상 개선 효과를 입증했다.
 
또한 VOYAGE 1 연구에서는 48주차에 아달리무맙 투여군의 47.9%가 PASI 90에 도달한 반면 트렘피어 투여군에서는 73%가 PASI 90에 도달하는 등 건선 증상 개선 효과를 보였다.
 
하지만 TNF 억제제와의 비교임상을 가지고 있는 제품군은 또 있다. 탈츠는 '엔브렐'과의 비교임상 UNCOVER-2와 UNCOVER-3를 공개했다. 그 결과, 12주에 PASI 100에 도달한 환자의 비율이 탈츠 투여군 각각 40.5%, 37.7% 대 엔브렐 투여군 5.3%, 7.3%로, 탈츠를 투여받은 환자가 엔브렐을 투여받은 환자의 5배 이상 높은 비율로 PASI 100에 도달했다.
 
◆ 후발주자들의 반격, 이번에는 IL-23 억제제 = 이와 비슷한 맥락에서 가장 늦게 나온 인터루킨-23 억제제 스카이리치가 인터루킨 -17 억제제 코센틱스를 저격했다.
 
애브비는 최근 코센틱스와 직접 비교 제3상 임상시험에서 스카이리치가 코센틱스에 비해 52주 차에 우월성을 포함하는 1차 및 2차 유효성 평가변수를 충족했다고 발표했다.
 
임상 결과 스카이리치가 코센틱스에 비해 유의하게 높은 비율의 피부 개선율을 보였는데, 투약 시점 대비 52주 차에 건선 피부 및 중증도 지수인 PASI(Psoriasis Area and Severity Index)에서 최소 90%의 개선(PASI 90)을 평가한 1차 유효성 평가변수를 충족했다.
 
52주 차에 PASI 90에 도달한 비율은 스카이리치 투여군 87%, 코센틱스 투여군은 57%였다. 16주 차 PASI 90에 도달한 비율은 스카이리치 투여군 74%, 코센틱스 투여군의 66%로 코센틱스에 대한 스카이리치의 비열등성을 평가하는 다른 1차 유효성 평가변수 역시 충족됐다.
 
스카이리치는 52주 차에 PASI 100과 PASI 75, 완전 또는 거의 피부가 깨끗한 상태(sPGA 0/1: static Physician Global Assessment 0/1)를 포함한 모든 순위화된 2차 유효성 평가변수에서도 코센틱스에 비교했을 때 우월함을 보였다.
 
트렘피어가 코센틱스와 직접 비교 임상을 한 ECLIPSE 임상도 있다. 결과에 의하면, 48주째의 일차 평가변수에서 PASI 점수가 최소 90% 이상 개선된 환자 비율은 트렘피어군이 84.5%, 코센틱스군은 70.0%로 나타났다. 48주째 PASI 100 반응 비율은 트렘피어가 58.2%, 코센틱스가 48.4%였다.
 
다만 트렘피어는 코센틱스보다 12주차 PASI 75 반응평가에서 열등하지 않았다.
 
그러나 이 연구는 J&J 측이 유리한 정보만을 선별(cherry-picked)했다는 노바티스의 주장에 따라 법정 공방 중이다.
 
물론 일각에서는 이러한 임상데이터로 치료제 선택에 크게 차별을 두기엔 무리가 있다는 의견도 있다. 리얼월드데이터가 나오게 되면 처방이 달라질 가능성이 있다는 전망도 제기됐다.
 
의료계 관계자는 "단순히 약의 효과만을 갖고 환자에게 추천하지 않는다. 강한 약이 무조건 좋다는 것이 아니기 때문이다. 환자들마다 질환의 특성, 약의 복용법 등이 차이가 있으므로 일정한 기간으로 그 약의 부작용이 있는지, 유지되고 있는지에 대한 문제도 예민하게 봐야한다"며 "RCT와 RWE 및 RWD가 합쳐진다면 최적의 임상근거가 마련되는 셈"이라고 말했다.  
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