1차 치료제가 전이성 대장암을 좌우한다‥'얼비툭스' 존재 이유

[알.쓸.신.약] 대장암 환자의 장기 생존, 효과적인 치료제를 전략적으로 선택하는 것이 'Key'

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 1차 치료제로 '무엇'을 사용하느냐에 따라 '암 치료'는 크게 달라진다. 전체 생존기간(OS)과 삶의 질을 좌우하기 때문이다.  
 
이는 `전이성 대장암`에서도 마찬가지였다.
 
전이성 대장암은 혈관내피성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), 상피세포성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)를 타깃으로 한 '표적항암제'가 등장하면서 치료적 발전이 있었다.
 
이들 표적치료제를 항암화학요법과 병용하자 대장암의 생존율이 획기적으로 높아졌다. 또한 유전자 바이오마커 진단을 통해 표적항암제의 효과를 미리 예측해 볼 수 있게 됨으로써, 더욱 큰 치료 효과를 기대할 수 있게 됐다. 
 
대표적으로 머크의 `얼비툭스(세툭시맙)`는 RAS 유전자 변이가 없는 EGFR-양성, RAS 정상형(wild-type)인 환자에서 사용이 가능하다.
 
특히 `얼비툭스+항암화학요법`은 약 39개월이라는 전체 생존기간을 입증해 전이성 대장암의 1차 표준요법으로 권고되고 있다. 
 
게다가 얼비툭스는 종양의 위치와 상관없이 단시간 안에 종양세포를 축소(Tumor Shrinkage)시킨다. 이에 진단 시 수술이 불가능했던 환자라도 얼비툭스를 통해 수술을 시도할 수 있다.
 
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 전이성 대장암 1차 치료에서 중요한 역할을 맡고 있는 `얼비툭스`에 대해 알아본다. 
 
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
 

◆ 전이성 대장암, 표적항암제와의 병용으로 '장기생존' 가능
 
 
국내 대장암 환자 수는 2014년 약 14만명에서 2018년 약 15만명으로 꾸준히 증가하는 추세를 보이고 있다. 
 
2019년 발표된 국가암등록통계에 따르면, 2017년 우리나라의 암 발생 총 23만 2,255건 중 대장암은 총 2만8,111건(12.1%)으로 위암에 이어 암 발생 순위 2위를 차지했다. 
 
또한 2017년 통계청이 발표한 국내 사망원인 통계에서는, 처음으로 위암을 앞질러 대장암이 암 사망률 3위를 기록했다. 2018년을 기준으로, 헝가리 다음으로 전 세계에서 대장암 발병률이 가장 높은 국가로 조사됐을 정도.
 
대장암은 증상이 초기 단계에서 나타나지 않을 뿐더러, 나타나더라도 비특이적인 양상을 보인다. 게다가 환자의 약 25%는 진단과 동시에 전이성 양상을 보이고, 50%는 향후 전이성으로 발병하는 양상을 나타낸다.
 
다행히 대장암 환자의 생존율은 과거에 비해 굉장히 늘어났다.
 
여기엔 다양한 '표적치료제'의 개발이 큰 역할을 했다. 대장암 표적치료제의 출시 및 병용요법에 대한 연구가 활발해지면서 대장암 환자의 생존율에도 긍정적 영향을 주기 시작한 것이다.
 
대장암의 1차 치료는 여러 가지 화학치료요법을 복합적으로 사용하는 방법이 선호된다.
 
이 중 치료가 어려운 전이성 대장암의 경우엔 5-FU(5-fluorouracil)와 5-FU의 효과를 증폭시키기 위해 FOLFIRI(5-FU/leucovorin+irinotecan) 및 FOLFOX(5-FU/leucovorin+oxaliplatin) 등의 사용이 보편적.
 
현재 전이성 대장암은 '유전자 검사'가 필수다. 유전자 변이 여부에 따라 약제를 선택해 치료했을 때, 긍정적인 치료 예후와 생존 연장을 기대할 수 있다.
 
전이성 대장암 환자의 치료에 영향을 미치는 유전자는 RAS, BRAF, 그리고 MSI가 있다. 약 50%의 전이성 대장암 환자는 RAS 정상형(wild-type)이며 , BRAF 돌연변이는 약 5% 정도인 것으로 확인된다.
 
이 가운데 `얼비툭스`는 RAS 유전자 변이가 없는 EGFR-양성, RAS 정상형인 환자에서 사용 가능하다. 얼비툭스는 장기 생존을 위한 치료전략에 매우 적합한 치료제로 주목받고 있다.
 
 

Q. '대장암'은 어떻게 진단되나요?
 
김열홍 교수(고대안암병원 종양혈액내과) = 어떤 암이든 '조기발견'으로 빠르게 치료를 시작하면 예후가 좋습니다.
 
대장암의 조기발견을 위한 선별검사로는 대변잠혈검사, 에스결장경검사, 대장내시경검사 및 대장조영술 등이 사용되고 있습니다.
 
이 중 대장 전체의 관찰이 가능하고 조직검사까지 동시에 할 수 있는 대장내시경이 가장 효과적이고 정확한 검사 방법으로 추천됩니다.
 
현재까지는 대장내시경을 통해 대장암의 전 단계인 용종을 발견하고 미리 제거하는 것이 최선의 예방법입니다.
 
Q. '대장암'에는 전이성이 그렇게 많나요?
 
김열홍 교수 = 맞습니다. 대장암은 대부분의 경우 진행성 또는 전이성 상태로 진단되고 있습니다.
 
실제로 대장암으로 진단된 환자 중 대략 25%에서 진단 당시에 전이가 동반되며, 40-50%에서는 결국 전이성 병변이 나타납니다.
 
Q. 전이성 대장암의 일반적인 치료 과정이 궁금해요.
 
김열홍 교수 = 전이성 대장암 치료는 우선적으로 수술 가능 여부를 먼저 판단합니다. 그렇게 해서 수술이 가능한 환자, 향후 수술이 가능해질 수 있는 환자, 수술이 불가능한 환자로 분류합니다.
 
수술로 암 병변을 완전히 절제가 가능하다면 수술을 먼저 시행한 후 항암요법을 병행합니다.
 
향후 수술이 가능해 질 수 있다고 판단되는 환자의 경우, 일단 항암요법을 시작해 이후에 암 병변의 수술 가능 여부를 추적합니다. 그리고 수술 또는 항암요법 유지 등의 치료를 이어나가게 됩니다.
 
마지막으로 수술이 불가능한 환자는 항암화학요법+표적항암제를 1차 표준요법으로 사용합니다.
 

Q. 전이성 대장암은 생존율이 어떤가요? 전이성이니까 그만큼 치료가 힘들겠죠?
 
김열홍 교수 = 전이성 대장암은 5년 생존율이 약 25%로 보고됩니다. 전이성 대장암의 경우 간이나 폐와 같은 다른 장기에도 전이가 됐기 때문에 원발암에만 국한돼 있는 병기보다는 치료가 어렵습니다.
 
하지만 대장암은 전이가 됐다 하더라도 수술로 암 병변을 절제할 수 있는 환자가 15-20% 정도 되며, 이러한 환자들은 수술 이후 항암치료를 병행함으로써 완치까지도 기대해 볼 수 있습니다.
 
현재 대장암은 표적항암제의 등장으로 많은 치료 발전을 이뤘습니다.
 
Q. 전이성 대장암에서 유전자 검사를 필수적으로 진행하는 이유는 무엇인가요?
 
김열홍 교수 = 다수의 글로벌 가이드라인에서 전이성 대장암 치료 전 유전자 검사는 필수적으로 권고하고 있습니다.
 
전이성 대장암 치료에 유의미한 영향을 미치는 유전자로는 RAS, B-RAF, MSI-H가 있습니다. 이러한 유전자 변이 여부에 따라 맞춤형 약물을 선택하게 되며, 이는 치료 예후에도 긍정적인 영향을 미칩니다.
 
Q. 유전자 변이에 따라 치료가 달라지나요?
 
김열홍 교수 = 그렇습니다. 유전자 변이 여부에 따라 치료제 선택이 달라집니다.
 
현재 국내 급여 가이드라인에 따르면, 전이성 대장암 1차 치료를 위해서는 RAS 유전자 검사가 필수적으로 진행돼야 합니다. 이 결과에 따라 EGFR 양성이면서 RAS 정상형인 전이성 대장암 환자에게 '얼비툭스'를 사용할 수 있습니다.
 
얼비툭스는 RAS 정상형 전이성 대장암 환자에게 사용했을 때 치료 효과가 가장 뛰어납니다.


◆ 대장암 환자에게 다양한 기회 제공하는 '얼비툭스'

 
 
전이성 대장암의 1차 치료를 `얼비툭스`로 시작할 경우 이후 치료 결과가 유의하게 개선된다.
 
장암의 장기 치료 전략에서 1차 치료제의 선택은 환자의 2차 치료 예후에 영향을 줄 수 있으므로, 어떤 약제를 선택하느냐가 매우 중요하다.
 
만약 적절한 1차 치료를 받지 못하면 그 다음 2차 치료까지 이행하지 못하고 사망하거나, 치료를 포기하곤 하다. 그렇기 때문에 1차부터 효과가 뛰어난 치료법을 사용하는 것이 주목받고 있다.  
 
이와 관련 1차 치료를 얼비툭스로 시작할 경우 2차 치료에서 무진행 생존기간(PFS)은 얼비툭스 6.7개월, 베바시주맙 5.3개월을 기록했다. 아울러 전체 생존기간은 얼비툭스 17.6개월, 베바시주맙 14.1개월로 나타났다.
 
대장암 치료 목적이 '종양세포 축소(Tumor Shrinkage)'일 경우에도, 종양의 위치와 상관없이 얼비툭스는 효과적인 치료 옵션이다. 조기 종양세포 축소(ETS, early tumor shrinkage)는 전이성 대장암 치료의 예측인자로 여겨진다. 
 
폐와 간 등의 장기로 종양이 전이돼, 종양 절제가 불가능한 전이성 대장암 환자들에게는 얼비툭스가 하나의 기회다. 
 
보다 구체적으로 살펴보면, 종양세포 축소를 통해 종양의 크기를 줄이면 종양 절제 가능성(resectability)이 향상돼 수술을 통한 완치 가능성이 높아질 수 있다. 또 증상 개선 및 재발도 지연시킬 수 있다.
 
얼비툭스는 우측 RAS 정상형 전이성 대장암 환자 대상 TAILOR 임상 연구에서 FOLFOX와 병용 투여할 경우, 단독요법 대비 객관적 반응률(ORR)이 약 2배 개선되는 것으로 확인됐다. 
 
ESMO(유럽종양학회), NCCN(미국종합암네트워크)과 같은 글로벌 가이드라인에서도 종양의 축소를 치료목적으로 할 경우, 종양 위치에 상관 없이 Anti-EGFR+항암화학요법 치료 옵션을 권고하고 있다.
 
중추약물(FOLFOLX/FOLFIRI) 종류 관계없이 병용 시 치료 효과가 있는 것도 얼비툭스의 장점이다.
 
얼비툭스는 중추약물(FOLFOLX/FOLFIRI)과 관계없이 얼비툭스+FOLFOLX/FOLFIRI 병용요법 모두에서 일관된 전체 생존기간 개선 효과를 나타냈다.
 
CRYSTAL 연구에서 367명의 RAS 정상형(wild-type) 전이성 대장암 환자에게 1차로 얼비툭스와 FOLFIRI를 병용 투여하자 FOLFIRI를 단독 투여한 것보다 반응률이 27.7%가 증가했다. 또 무진행생존기간(PFS)도 각각 11.4개월과 8.4개월로 3개월 더 증가했으며, 전체 생존율(OS)도 28.4개월과 20.2개월로 8.2개월 더 늘어났다.
 
얼비툭스와 FOLFIRI 병용요법과 아바스틴과 FOLFIRI 병용요법을 비교한 FIRE-3에서는 얼비툭스 군의 전체 생존기간 중앙값이 33.1개월로 나타났다.
 
아바스틴 또는 얼비툭스를 FOLFOX나 FOLFIRI 항암요법과 병용해 비교한 CALGB/SWOG 80405 연구에서는 얼비툭스의 전체 생존기간 중앙값이 32.0개월로 기록됐다.
 


Q. 전이성 대장암에서 '1차 치료'가 왜 중요한가요?
 
김열홍 교수 = 전이성 대장암 환자의 1차 치료는 장기 생존과 삶의 질을 결정하는데 가장 중요한 수단입니다.
 
전이성 대장암 치료는 단계가 진행될수록 치료의 기회를 가질 수 있는 환자 수가 현저히 떨어집니다. 그래서 1차에서부터 집중적인(intensive) 치료를 통해 반응을 높이는 것이 중요합니다.
 
1차에 어떠한 치료제를 쓰느냐에 따라 이후 치료에도 영향을 미칠 수 있습니다. 장기적인 치료 전략 측면에서 1차 치료제 선택은 환자의 예후를 결정하는 중요한 역할을 합니다.
 
Q. 전이성 대장암 1차 치료제로 선택할 수 있는 여러 약이 있다고 알고 있는데요. 얼비툭스의 장점과 혜택은 무엇인가요?
 
김열홍 교수 = 전이성 대장암 1차 치료 옵션은 다양한 항암화학요법제와 표적항암제 등이 있습니다.
 
그 중에서도 표적항암제와 항암화학요법을 병용하는 치료 방법이 생존기간을 가장 길게 늘릴 수 있는 방법입니다.
 
얼비툭스는 표적항암제로 EGFR 양성이면서 RAS 정상형(RAS wild type)인 전이성 대장암 환자에게 사용됩니다. FOLFOX 또는 FOLFIRI와 병용해 1차 치료제로 급여가 되고 있습니다.
 
얼비툭스를 1차에 먼저 사용할 경우, 전체 생존기간(OS) 및 무진행생존기간(PFS) 연장에 있어 더 나은 효과를 기대해 볼 수 있습니다.
 
얼비툭스는 대규모 임상을 통해 일관되게 30개월 이상의 생존기간을 입증했고, 15년 동안 국내 약 8000여 명의 전이성 대장암 환자 치료에 사용되며 효과 및 안정성을 인정받고 있습니다.
 
Q. 전이성 대장암 치료에서 '종양의 위치(좌측, 우측)'가 치료법을 결정하는데 중요한 요소라고 알고 있습니다. 
 
김열홍 교수 = 전이성 대장암 치료시 종양의 위치는 예후인자(prognostic factor)로 알려져 있습니다. 현재까지는 좌측과 우측의 분자의 이질성(molecular heterogeneity)으로 인한 것으로 알려져 있으며, 더 많은 연구가 필요한 상태입니다.
 
그러나 좌측 전이성 대장암 환자의 경우, 우측 전이성 대장암 환자보다 생존율 및 예후가 더 좋은 편입니다. 이러한 부분을 유념해 치료 전략을 세우고 있습니다. 
 

Q. '종양의 위치'에 따른 얼비툭스의 효과에 대해 설명해주세요.
 
김열홍 교수 = 얼비툭스 뿐만 아니라 어느 약제를 사용해도 종양이 우측 혹은 좌측 중 어디에 위치하느냐에 따라 치료 예후가 달라질 수 있습니다.
 
좌측 전이성 대장암에서 얼비툭스 1차 치료는 39.3개월의 전체생존기간(OS)을 입증했습니다. 또 다른 연구에서는 베바시주맙으로 1차 치료를 시작했을 때 보다 8개월의 더 긴 생존기간 연장(survival)을 확인했습니다.
 
우측 대장암의 경우 좌측 전이성 대장암과 달리 생존기간이 더 짧기는 합니다. 그러나 조기 종양세포 축소(Early Tumor shrinkage)를 보인 환자들은 조금 더 긴 생명 연장을 보였습니다.
 
우측 대장암 환자 중 얼비툭스 군은 조기 종양세포 축소(Early Tumor shrinkage)를 보인 환자가 약 57% 정도로, 27개월 이상의 생명 연장을 기대해 볼 수 있었습니다.
 
치료 목적이 '종양감축'일 경우에는 종양의 위치와 상관 없이 여러 글로벌 가이드라인에서 얼비툭스를 권고하고 있습니다. 
 
Q. 항암치료의 가장 힘든 부분 중 하나는 '부작용'이에요. 얼비툭스의 안전성에 대해 설명해주세요.
 
김열홍 교수 = 얼비툭스는 여러 대규모 임상에서 안전성을 입증한 약제입니다.
 
얼비툭스의 부작용으로는 피부와 관련된 부작용이 있는데, 이러한 부작용은 15년간 축적된 임상경험으로 안전하게 관리되고 있습니다. 대부분 충분한 관리를 통해 안전하게 치료할 수 있는 약제입니다.
 
전이성 대장암 환자가 치료 과정에서 경험하게 되는 부작용은 불편하고 힘든 부분이긴 하지만, 누구나 불가피하게 한번쯤은 경험할 수 밖에 없는 과정이라고 할 수 있습니다.
 
따라서 '부작용'에 집중하는 것보다 전이성 대장암의 우선적인 치료 목적을 고려하길 바랍니다. '생존연장' 효과에 집중해 치료제를 선택하는 것이 환자에게 더욱 중요합니다.
 
Q. 실제 임상 현장에서 얼비툭스를 투여한 환자들의 반응은 어떤가요?
 
김열홍 교수 = 환자 개인마다 치료제 효과는 차이가 있습니다.
 
가장 기억에 남는 직장암 환자분의 경우 간에 2cm 내외 크기의 전이 병변이 5개나 있었습니다. 다학제 진료 논의 결과, 얼비툭스를 포함한 항암치료를 먼저 시도하고 반응 여부에 따라 원발암과 간 전이암을 함께 절제하려는 계획을 세웠습니다.
 
그런데 3주기의 얼비툭스 항암치료 후 촬영한 CT 검사에서 간 전이 병변이 모두 2~3 mm 사이즈로 작아져 간 절제는 생략하고 항암치료를 지속, 완전 관해로 치료를 종료했습니다.
 
그 환자분은 직장의 원발암을 추후 절제하긴 했지만, 2년 여가 지난 현재까지도 간 전이는 다시 나타나지 않고 있습니다.
 

Q. 현재 얼비툭스의 급여 현황은 어떤가요?
 
김열홍 교수 = 현재 국내에서 얼비툭스는 EGFR 양성이면서 RAS 정상형 전이성 대장암 1차 치료에 FOLFIRI 또는 FOLFOX와의 병용요법으로 급여가 적용되고 있습니다.
 
2차 이상의 치료에서는 이리노테칸(Irinotecan)과의 병용요법에서 얼비툭스 본인부담(100/100)으로 사용할 수 있습니다.
 
Q. 얼비툭스의 등장으로 전이성 대장암 치료에 어떤 변화가 생겼나요? 얼비툭스 평가가 궁금합니다.
 
김열홍 교수 = 현재 얼비툭스는 EGFR-양성, RAS 정상형(wild-type) 전이성 대장암 환자 1차 치료로 국내외에서 표준치료제로 권고되고 있습니다.
 
약 16년 전 1차 표준요법으로 처음 얼비툭스가 등장한 후, 전이성 대장암 환자의 생존기간 연장에 있어 매우 유의미한 진전이 관찰됐습니다.
 
과거 항암화학요법을 단독으로 사용할 때 전체 생존기간이 약 18개월에 그친데 비해, 얼비툭스의 등장으로 전체 생존기간이 약 30개월까지 연장됐습니다. 특히 좌측 대장암 환자의 경우 전체 생존기간이 39개월까지 연장돼 절반 이상의 환자가 3년 이상 생존할 수 있게 됐습니다.
 
얼비툭스는 종양의 위치와 상관없이 단기간 안에 종양세포를 축소(Tumor Shrinkage)시키며, 수술이 불가능한 환자가 항암치료를 통해 종양 크기가 충분히 축소되면 수술을 시도할 수 있게 합니다. 이를 통해 완치까지 기대해 볼 수 있다는 점이 상당히 의미있습니다.
 
Q. 향후 전이성 대장암 치료는 어떻게 변해갈까요?
 
김열홍 교수 = 아무래도 유전자 분석 결과에 따른 다양한 정밀의료가 확대될 것이라 생각합니다.
 
HER2, BRAF, MSI-H, defective DNA repair gene, NTRK fusion 등 이미 대장암 환자에서 확인되고 있는 여러 유전자 변이들을 토대로, 각 환자에게 적합한 치료 약제가 투여돼야 할 것입니다.
 
또한 MSH, MLH, BRCA1, BRCA2 등 생식세포 변이를 가진 유전성 암 증후군에 환자들의 맞춤 전략도 확대될 것입니다.
 
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