"바이오시밀러 개발, '품질 증명·펩타이드 조성' 기반해야"

[인터뷰] 헨리 포드 의과대학 Michael Chopp 교수

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[메디파나뉴스 = 김창원 기자] 최근 식품의약품안전처는 다수의 돼지뇌펩티드 성분 제제를 새롭게 허가했다. 뇌졸중 후 뇌기능장애와 두개골의 외상, 알츠하이머형 노인성치매 등에 사용할 수 있으며, 국내에서는 1995년 세레브로리진이 처음 허가를 받았다.
 
지난해까지 세레브로리진 외에 동일 성분 제제는 소수에 불과했지만 올들어 신규 제품들이 연이어 허가를 받은 것으로, 메디파나뉴스는 신경보호 제제(Neuroprotective agents)와 신경회복 제제(Neurorestorative)에 대한 광범위한 연구를 진행해 온 미국 헨리 포드 의과대학 Michael Chopp 교수를 지난 11월 26일 화상 인터뷰를 통해 만났다.
 
인터뷰에서 Michael Chopp 교수는 품질 증명과 함께 펩타이드의 정확한 조성이 중요하다고 강조했다.
 
◆'신경회복 촉진' 제제 연구…임상 설계 모방한 전임상 실시
 
Michael Chopp 교수는 뇌졸중과 신경손상 및 퇴행성 신경질환의 치료법을 개발하는데 집중해왔다. 이러한 질환을 치료하기 위해 신경 혈관 회복 치료 분야를 개척, 신경 손상 후에 신경학적 기능을 회복하기 위해 세포 기반 엑소좀과 약리학적 치료 방법을 처음으로 사용했다.
 
신경학적 기능을 회복하는 치료법을 개발하고자 하는 것으로, 신경보호는 물론 신경 복구에 초점이 맞춰져 있는데, 이는 중추신경계의 리모델링이 필수적이다.
 
구체적으로 세레브로리진과 같이 신경회복을 촉진하는 제품을 사용해 뇌졸중 후, 외상성 뇌 손상 후 신경회복을 촉진하는 분자 및 세포 메커니즘을 연구했으며, 뇌졸중이나 신경 손상 후 급성기, 아급성기, 만성기에 중추신경계의 리모델링과 리와이어링(rewiring)을 향상시킬 수 있는 치료를 개발·확인하고자 했다.
 
수년간의 연구 결과 세레브로리진이 신경 손상 후 '신경보호'와 '신경복구'를 촉진하는 것을 확인했으며, 최근에는 신경 손상 후 신경학적 회복에 영향을 주는 뇌혈관 조직의 역할에 초점을 맞추고 있다.
 
특히 Michael Chopp 교수의 연구팀은 여느 연구기관과는 달리 사람을 대상으로 하는 임상시험 설계를 모방해 전임상시험을 진행했다. 이중 눈가림, 전향적, 무작위화, 위약 대조 등 객관적인 방법으로 전임상에서 치료제제들을 평가해온 것으로, 어떤 약물에서 신경학적 효과가 관찰되면 다양한 방법으로 작용 메커니즘을 연구하고 있다.
 
색전성 뇌졸중이나 기계적 혈전 제거술과 동등하게 뇌졸중 상태들을 시뮬레이션 할 수 있는 신경 손상 모델을 개발하기도 했다.
 
Michael Chopp 교수는 "이러한 연구를 30년 동안 진행하며 많은 제제들을 개발하고, 신경보호와 신경회복 분야를 오랫동안 개척하며 많은 논문을 광범위하게 출간했다"면서 "이러한 활동과 이중 눈가림, 무작위화와 같은 객관적인 연구들이 우리 연구의 신뢰도를 높였다고 생각한다"고 설명했다.
 
◆"후발 약물 효능, 직접 테스트해야 알 수 있어"
 
신경보호 및 신경회복 연구에 몰두해 온 Michael Chopp 교수는 세레브로리진을 이용한 연구도 10년 이상 진행해왔다. 이를 통해 색전성 뇌졸중과 외상성 뇌손상 등 많은 모델에서 세레브로리진의 치료 효능을 확인한 동시에 안전성까지 확인했다.
 
또한 뇌졸중, 외상성 뇌 손상의 기능적, 신경학적, 행동적, 인지적 결과 측정을 위해 다양한 척도를 사용한 결과 높은 수준의 치료 효과 및 안전성을 확인했으며, 이에 대한 생물학적 근거를 연구해 세레브로리진의 치료적 효과에 대해 세포 및 분자적 기본단계에서 입증했다.
 
Michael Chopp 교수는 "세레브로리진으로 치료 받은 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 동물들은 신경 혈관의 리모델링과 리와이어링이 뚜렷하게 나타나 세레브로리진의 치료적 효과를 이끌어 냈다"며 "우리가 진행한 메커니즘 연구에 근거해 세레브로리진은 뇌졸중과 외상성 뇌손상 외에도 다른 퇴행성 뇌질환에도 적용할 수 있다고 생각한다"고 말했다.
 
단, 이 같은 이유를 들어 Michael Chopp 교수는 최근 허가된 제품들 역시 효능 및 안전성에 대한 연구가 필요하다고 지적했다.
 
후발 약물들이 세레브로리진과 동일한 효능을 확보했는지 확인하려면, 해당 약물을 직접 테스트해야 한다는 것이다.
 
Michael Chopp 교수는 "세레브로리진을 모방하는 다양한 제네릭들을 뇌졸중 모델과 시험관 내에서, 그리고 메커니즘 비교 연구를 통해 확인해봤다"면서 "그 결과 세레브로리진은 효과적이었으나, 다른 제제들은 치료적 효과를 보여주지 못했고, 어떤 제제들은 뇌졸중의 결과를 악화시키는 부작용을 일으킬 수 있음을 분명히 확인했다"고 밝혔다.
 
또한 "그 이유를 연구해보니 세레브로리진이 조직이나 세포에 영향을 주는 것과 다른 유사 제제들이 세포, 실질조직, 혈관세포, 뇌세포, 뇌혈관세포에 작용하는 것이 매우 달랐다"면서 "치료적 효과를 보여준 것은 오직 세레브로리진 뿐이었다. 이 연구도 우리가 그동안 진행해 온 것처럼, 이중 눈가림, 무작위배정, 전향적 연구였기에, 이 비교연구에서 세레브로리진만이 효과적인 제제라는 사실에 저는 매우 확신을 갖고 있다"고 덧붙였다.
 
 
 ▲ Zhang et al. 2019 전임상 결과 세레브로리진이 유일하게 신경학적 기능 개선 효과가 있었던 반면 다른 제제들은 생리식염수와 유사하거나 더 안좋은 결과를 보였다.
 
◆차이는 '펩타이드 조성'…제품 기준에 분석자료 포함해야
 
Michael Chopp 교수는 이 같은 차이가 펩타이드의 조성에서 발생한다고 설명했다. 생물학적 제제의 임상적 효능은 주로 펩타이드의 정확한 조성과 농도에 기초하는데, 이를 분석한 결과 유사제품들은 세레브로리진과 다른 펩타이드를 포함하고 있었고, 펩타이드 조성에도 상당한 차이가 있었다는 것.
 
Michael Chopp 교수는 "세레브로리진과 제네릭 제제들의 상세한 펩타이드 분석 자료에서 펩타이드 구성성분이 상당히 달라 확실히 같은 제제라고 말할 수 없다"면서 "펩타이드 분석자료, 기계적 연구, 기능적 연구의 전임상 자료에 근거해 유사제품들과 세레브로리진은 근본적으로 다르고, 유의하게 다르다고 말씀드릴 수 있다"고 전했다.
 
특히 이러한 약제가 매우 복잡하기 때문에 단순히 펩타이드를 나열하는 것은 부적절하다고 강조했다. 단순히 나열된 많은 펩타이드들은 효과와 안전성을 증명할 수 있는 충분한 정보를 제공해주지 못하고, 이에 따라 미국이나 유럽에서는 이러한 펩타이드 조성 분석자료가 제품의 기준에 포함되는 것이 필수적이라는 설명이다.
 
Michael Chopp 교수는 "이러한 테스트를 생략하는 것은 분자량만으로 두 가지 화학물질을 비교하는 것과 같다. 분자의 무게는 맞지만 실제로는 완전히 다른 구조를 가지므로 약리학적 특성이 다른 수십 혹은 수백 가지의 화합물을 발견할 수 있을 것"이라면서 "탄소 같은 단순한 화합물에서도 볼 수 있듯이 구성성분은 비슷하지만 분자구조에 따라 다이아몬드나 석탄을 만들 수 있다"고 말했다.
 
아울러 "펩타이드 조성을 평가하는 방법은 많이 있다. 미국이나 유럽에서는 환자에게 사용되는 치료제의 인증 및 승인을 담당하는 정부기관은 인체에 대한 사용을 고려하기 전에 제품 구성에 대하나 완전하고 상세한 분석 및 공개를 요구한다"면서 "분석은 표준 크로마토그래피 방법으로 수행할 수 있다. 또한 전임상, 임상연구를 통해 그들 제제의 유효성 및 안전성을 확인할 수 있다"고 덧붙였다.
 
◆세레브로리진 vs 유사 제품, 유효성·안전성에서 차이
 
세레브로리진과 유사 제품들에 대해 연구해 온 Michael Chopp 교수는 결론적으로 유효성과 안전성에서 차이를 보인다고 밝혔다.
 
Michael Chopp 교수에 따르면 세레브로리진의 경우 세포와 분자 수준에서 신경보호와 신경혈관 재형성 과정의 다원적 캐스케이드를 유도해 결과적으로 뇌졸중, 신경 손상 및 퇴행성 질환에서 신경학적, 행동 및 기능적 결과를 향상시키는 것을 보여줬다.
 
더불어 허혈성 뇌졸중 및 기타 신경 손상의 치료를 위해 단일요법 및 tPA(조직 플라스미노겐 활성제)와 기계적 혈전 제거술 같은 잠재적 병용요법으로 사용할 수 있는 강력한 치료제로 보인다고 판단했다.
 
Michael Chopp 교수는 "제가 특별히 관심을 갖고 있는 세레브로리진의 특징은 뇌의 혈관구조(Vasculature)와 뇌혈관과 내피세포에 관한 유익한 효과"라면서 "세레브로리진은 세포 내에서 혈관세포와 뇌세포의 생성을 촉진한다. 단순히 신경보호와 신경회복 제제가 아니라 뇌세포 안에서 신경보호와 신경회복을 증진시킬 수 있는 이차적 분자 발생을 촉진하는 것"이라고 설명했다.
 
반면 Michael Chopp 교수가 시험한 다른 유사 제제들은 치료적 이점을 보여주지 못했고, 임상 적용에 안전하고 효과적인 것으로 입증되지 않았다고 지적했다.
 
Michael Chopp 교수는 "성분과 치료효과에 관한 분명한 차이가 있기 때문에 한국의 유사제품들이 허가를 위해 세레브로리진의 임상자료들을 사용해서는 안된다"며 "이러한 각각의 화합물들의 임상적 효과와 안전성은 독립적으로 전임상, 임상1상에서 3상까지의 임상시험을 통해 증명돼야 한다"고 말했다.

 

 

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