ALL과 MRD‥이제는 '현명하게' 환자 치료 성과 높인다

[인터뷰] 독일 괴테대학병원 니콜라 괵부겍 박사
'MRD 양성 급성 림프모구 백혈병'에 사용할 수 있는 유일한 약 '블린사이토'
MRD 검사와 블린사이토 요법, 충분한 근거 쌓여‥ALL 치료 전략 바꿨다

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 암젠의 '블린사이토(블리나투모맙)'가 새로운 적응증을 획득했다.

 

'미세잔존질환(Minimal Residual Disease, MRD)'이 0.1% 이상인 첫 번째 또는 두 번째 관해 상태의 전구 B세포 '급성 림프모구 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)'이다.

 

그렇다면 여기서 'MRD'가 무엇인지 짚고 넘어갈 필요가 있다.

 

MRD는 치료 후 유세포분석기(flow cytometry), 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 등 좀 더 세밀한 검사를 통해 여전히 악성 세포가 검출되는 상태를 의미한다.

 

MRD는 잠재적으로 '장기적인 치료' 결과와 연관돼 있다. 특히 혈액암에서는 이 MRD의 존재로 '재발' 가능성이 얼마나 높은지를 판단한다.

 

전 세계적으로 미세잔존질환을 측정하는 명확하고 표준화된 기준이 정립되진 않았다. 그러나 '미세잔존질환-음성 도달률'이 완전 관해의 단계보다 '완치'에 더 가까운 측정 기준으로 변하고 있다. 10,000개 중 1개 미만의 암 세포가 관찰될 때 MRD-음성으로 정의한다.

 

블린사이토는 이 MRD 양성 ALL에서 사용할 수 있는 유일한 치료제다. 블린사이토는 MRD 양성 관해 환자를 MRD 음성으로 만들어 무재발생존률(RFS)과 전체 생존기간(OS)을 연장시켰다.

 

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메디파나뉴스와 만난 독일 프랑크푸르트 괴테대학병원 니콜라 괵부겍 박사(Nicola Gökbuget, MD.·사진)는 이렇게 말했다.

 

"ALL 치료에서 MRD는 표준치료법으로도 예후가 좋지 않은 환자 찾기에 매우 훌륭한 방법입니다. 이제 MRD 검사는 모든 ALL 환자에게 있어 반드시 시행해야 하는 필수 검사라고 할 수 있죠."

 

◆ '완전 관해'라는 목표, 이를 확실히 하는 'MRD'

 

 

'급성 림프모구 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)'은 악성 세포로 변한 림프구계 백혈구가 혈액을 통해 전신을 침범하는 희귀질환이다.
 
이 ALL 치료의 1차 목표는 '관해' 상태 도달이다. ALL 환자의 완치를 기대할 수 있는 치료법인 조혈모세포이식(HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplantation)을 시행하기 위해서다.
 
조혈모세포이식을 받기 위해 ALL 환자는 4~6주간 항암화학치료를 이용한 유도요법으로 완전 관해(CR, 골수 내 백혈병 세포 5% 미만)에 이르러야 한다.
 
항암화학치료로 관해에 도달한 후 시행된 조혈모세포이식은 새로운 골수와 혈구를 생성하고 남아있는 백혈병 세포를 공격한다.
 
하지만 쉽지 않다. 성인 ALL 환자의 70~90%가 항암화학요법을 통해 완전 관해에 이르지만, 50~60%는 1차 치료 이후 재발을 경험하는 것으로 알려져 있다.
 
게다가 ALL 치료에서 완전 관해 판단은 주로 형태학적 관찰에 의존하고 있는 실정이다.
 
이에 재발 원인이 되는 소수의 잔존 악성 세포를 민감하게 검출할 수 없고, 관찰자 주관이 개입된다는 한계가 있다.
 
그런 와중에 '미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)'이 ALL 치료의 새로운 잣대로 제시됐다.

 

MRD는 ALL 환자에서 재발을 일으킬 수 있는 강력한 위험 인자로 여겨진다. 특히 ALL 치료에서 완치를 기대할 수 있는 조혈모세포이식 전, MRD '음성' 달성 여부가 이식 성공률에도 영향을 미친다고 보고됐다.

 

과거의 접근으로 완전 관해는 악성 세포가 5% 미만이라고 생각하는 정도였다. 그런데 MRD 평가는 분자학적 접근이다. 0.01% 그 이하까지 세포 확인이 가능해 관해의 '질'을 따진다.

 

이는 미국종합암네트워크(NCCN)와 유럽종양학회(ESMO) 가이드라인에도 그대로 반영됐다.
 
가이드라인에 따르면, ALL 환자가 MRD 양성일 경우 '고위험군'으로 간주하고, 치료 결정에 도움을 주는 MRD 모니터링의 중요성을 강조하고 있다.
 
MRD의 지속적인 모니터링은 치료 방향을 제대로 설정하게 한다. 만약 환자가 높은 MRD를 보이는 경우, 보다 강화된 치료로 MRD 음성을 달성해, 재발 위험은 낮추고 생존율을 높일 수 있다.

 

 

Q. 급성림프모구백혈병의 일차적 치료 목표는 '관해(remission)'로 알고 있다. 어떤 ALL 환자든 관해를 위한 치료에 돌입하는 게 우선인가?

 

니콜라 괵부겍 박사 = 그렇다. ALL 치료를 진행할 때, 최우선의 목표는 환자의 혈중 내 또는 체내에 존재하고 있는 림프모구성 백혈병 세포를 최대한으로 줄여주는 것이다.

 

그러나 ALL은 치료해도 악성세포가 여전히 잔존할 위험이 높다. 과거에는 주로 환자의 골수세포 샘플을 얻어 현미경학적인 분석을 통해 악성세포 잔존 유무를 파악했다. 하지만 이런 접근법은 악성세포 잔존 3% 정도까지는 검출이 가능하지만 그 이하면 확인하지 못하는 한계가 있었다.

 

그런데 분자학적인 방법을 이용해 검사를 시도하는 경우, 악성세포는 잔존 0.01%까지 확인이 된다.

 

따라서 현재 ALL 치료는 과거보다 훨씬 깊이 있는 MRD 음성 또는 분자학적 완전 관해(complete remission; CR) 달성을 목표로 하고 있다.

 

Q. 현재 ALL에서 '미세잔존질환(minimal residual disease; MRD)'이 굉장히 주목받고 있다. MRD가 완전 관해를 확인하는 보다 정확한 지표인가?

 

니콜라 괵부겍 박사 = 맞다. MRD는 환자의 완전 관해 상태를 확인하는 하나의 방법으로 볼 수 있다. 하지만 거기서 그치지 않고, 실제로 환자가 달성한 관해의 질(quality)까지 평가할 수 있는 매우 우수한 방법이다.

 

MRD 검사로 환자 관해의 '질'까지 어떻게 평가할 수 있을까? 이는 민감도가 높기 때문이다. 단순히 관해 도달 여부를 파악하는 수준을 넘어, 어느 수준의 관해인지 심도있게 평가할 수 있다.

 

과거에는 현미경학적 분석을 통해 환자의 악성세포 잔존율이 3~5% 정도라고 파악이 되면, 그저 환자가 재발할 때까지 기다리고 판단을 늦출 수 밖에 없었다.

 

반면 지금은 MRD 잔존 여부와 정도에 따라 환자의 관해 수준을 평가하고, 재발 위험 같은 예후를 어느 정도 파악해 치료 전략을 짤 수 있다.


Q. ALL 영역에서 MRD와 관련된 논의는 언제부터 시작됐는가?

 

니콜라 괵부겍 박사 = 독일의 경우, 1999년도부터 MRD를 기준으로 하는 전향적인 연구가 시작됐다.

 

그 당시만 해도 MRD는 환자의 예후 지표로 사용하는 데만 머물렀다. 항암화학요법에 불응한 환자, 조혈모세포이식 대상이 되는 환자들에 대한 예후 지표 정도였다. 이는 불과 몇 년 전만 해도 MRD 분석 이후 사용할 수 있는 치료옵션이 없었기 때문이기도 하다.

 

그러다 새로운 신약 '블린사이토'가 등장하면서 MRD를 기준으로 치료를 시도하자는 새로운 목표가 추가됐다. 과거에 MRD가 하나의 예후 지표였다면, 이제는 치료 전략의 변화를 가져온 지표로 역할이 바뀌었다. 

 

Q. ALL 치료 전략에 있어 주요 가이드라인에서도 MRD 모니터링을 강조하고 있다. 실제 사례가 궁금하다. MRD 모니터링 전략에 따라 치료 방향을 바꿔 더 좋아진 사례가 있는가?

 

니콜라 괵부겍 박사 = 현재 나는 독일 성인 ALL 환자를 위한 독일 다기관 연구 그룹(German Multicenter Study Group for Adult ALL)의 회장직을 맡고 있다. 독일은 140여 개의 병원에서 ALL 환자에게 MRD 검사를 진행한다. MRD 검사와 MRD를 기준으로 하는 치료는 독일 내에서 이미 광범위하게 자리 잡은 하나의 표준 방법이다.


실제 MRD 양성 ALL 환자에서 블린사이토 요법으로 MRD 음성을 만들면 환자의 치료 결과(outcome)가 상당히 개선됐다. 이는 이미 확인된 사실이다. 임상연구를 통해 환자가 블린사이토를 통해 MRD 음성을 보이게 되자, 환자의 전체 생존율 측면에 있어 상당히 유의미한 이점이 있었다.

 

결과적으로 MRD 검사와 블린사이토 요법을 같이 종합해 사용하는 접근은 충분히 근거가 갖춰져 있다. 이제는 하나의 표준치료(Standard of Care, SOC)로 자리 잡았다고 볼 수 있다.

 

◆ 재발을 늦추고 생존율 연장시키는 '블린사이토' 전략

 

 

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현재 국내에서 MRD 양성 환자에 사용할 수 있는 급성림프모구백혈병(ALL) 치료옵션은 암젠의 '블린사이토(블리나투모맙)'가 유일하다.

 

ALL 환자들은 1차 치료 이후에도 약 60%가 재발을 경험한다. 완전 관해에 도달했더라도 미세잔존질환이 발생할 경우 재발 가능성이 높아 잔류 백혈병 세포를 제거할 수 있는 치료옵션이 필요했던 상황이다. 

 
블린사이토는 지난해 9월 식약처로부터 MRD가 0.1% 이상인 첫 번째 또는 두 번째 관해 상태의 전구 B세포 ALL 환자 치료에 사용할 수 있도록 적응증을 허가 받았다.
 
전구 B세포 ALL은 ALL 중 가장 흔한 면역표현형이다. 성인 전체 ALL의 약 64%, 소아에서 발병하는 전체 ALL 중 약 82-87%를 차지한다.

 

블린사이토의 이번 적응증 확대 승인은 18세 이상의 전구 B세포 급성림프모구성백혈병(BCP-ALL) 환자 116명을 대상으로 진행된 오픈 라벨, 단일군 연구인 BLAST 임상연구 결과를 기반으로 이뤄졌다. 
 
연구 결과, 평가 가능한 113명의 환자 중 88명(78%)이 블린사이토 투여 1주기 후에 완전한 MRD 치료반응을 나타내 1차 평가기준을 충족시켰다. 
 
또한 혈액학적 관해(hematologic remission) 상태의 필라델피아 염색체 음성(Ph-negative) ALL 환자 110명을 대상으로 한 하위 그룹 분석에서 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 통해 추정한 18개월 시점의 무재발생존률(recurrence-free survival, RFS)은 54%로 나타났다.

 

전체 생존율(OS)는 36.5개월을 달성했다. 랜드마크 분석을 통해 확인한 완전한 MRD 치료 반응을 보인 환자군은 그렇지 않은 환자군에 비해 더 긴 RFS와 OS를 확인했다.

 

 

Q. MRD 양성이라면 음성으로 만들어야 더 나은 결과를 갖고 온다고 했다. MRD 양성 ALL 환자는 어떤 치료를 받을 수 있나?

 

니콜라 괵부겍 박사 = 독일에서는 모든 ALL 환자에 있어 MRD 검사를 진행하고 있다. 독일에서는 MRD를 반드시 진행해야 하는 검사로 보는 시각이 지배적이다. 

 

어느 시점에 MRD 검사를 시행하느냐는 국가나 의료기관의 규제 및 합의에 따라 약간씩 차이가 있을 것으로 보인다. 그러데 독일은 표준치료법인 항암화학요법을 3 사이클 진행한 후 MRD 검사를 시행하게 돼 있다. 그래서 환자의 MRD가 양성으로 확인되면 치료 전략을 수정하게 된다.


예를 들어 항암화학요법 치료를 받은 환자가 MRD 양성으로 확인됐다고 가정해 보자. 이런 경우는 사실 항암화학요법이라는 접근 자체에 불응성이 있다고 볼 수 있다. 그래서 추가적인 항암화학요법은 치료에 도움이 안될 수 있다.

 

이 ALL 환자는 조혈모세포이식 대상이다. 그런데 MRD가 양성이라면 블린사이토와 같은 면역항암요법을 사용해 질 높은 분자학적 완전 관해를 이루는 것이 상당히 중요하다. 

 

MRD 양성일 경우, 환자의 재발이 더 빠르게 발생한다. 환자가 재발을 많이 할수록 환자의 예후도 좋지 않다. 재발의 최소화가 ALL 치료에서 핵심이며, 이를 위해 지속적이고 꾸준한 MRD 모니터링이 중요하다. MRD에 따라 의료진의 대응이 빨라질 수 있다.

 

조혈모세포이식 진행 여부는 환자의 연령에 따라 다르다. 만약 MRD 양성인 80세 이상의 고령 환자라면 조혈모세포이식을 진행하지는 않고 블린사이토로 치료를 진행한다.

 

Q. 국내에는 아직 MRD 검사의 인지도가 그다지 높지 않다. MRD 관리의 중요성을 제고시키기 위해 BLAST 임상연구 결과의 의의를 말해달라.

 

니콜라 괵부겍 박사 = BLAST 임상연구에 참여한 환자의 약 80%가 블린사이토를 단 1 주기 사용한 후에 MRD 음성 반응을 보였다.

 

이는 현미경학적인 분석을 통해 확인한 관해보다 더 엄격한, 분자학적으로 확인한 심도 있는 완전 관해 상태다. 블린사이토 단 1 주기 사용 후에 분자학적 관해를 달성했다는 데 의미가 있다. MRD 치료 반응을 보인 환자군은 그렇지 않은 환자군에 비해 더 긴 RFS와 OS를 확인했다.

 

심지어 임상연구에는 이전에 사용했던 치료에 불응했던 환자도 포함됐다. 매우 고위험군에 해당하는 환자들에게서 얻은 결과인 셈이다. 이를 감안하면 BLAST 임상연구 결과는 더욱 인상적일 수밖에 없다.  

 

더이상 환자가 재발할 때까지 기다리지 않아도 된다. MRD를 기반으로 한 치료를 한다면 ALL 생존율을 올릴 수 있다.

 

Q. 현재 독일에서는 MRD 검사법과 MRD 양성인 환자에게 블린사이토 급여가 적용되고 있나?

 

니콜라 괵부겍 박사 = MRD 검사는 독일에서 급여가 적용되고 있다. 독일에서는 그동안 MRD를 급여화하기 위해 혈액종양 계열 학회뿐만 아니라 소아 청소년 계열 학회에서 많은 노력을 해왔다.

 

정부도 소아 청소년 질환에 높은 관심이 있어, ALL 환자에서 MRD 치료라는 목표로 함께 노력했다. 


MRD 검사와 별개로, 환자가 MRD 양성인 경우와 재발한 경우에는 블린사이토가 급여 적용되고 있다. 이때 기준이 되는 MRD 양성 수치는 0.01%를 기준선으로 잡고 있다.

 

실질적으로 MRD를 급여화하는 것은 경제학적 관점에서 상당히 타당성이 높다. 고가의 약물일수록 우수한 효과를 기대할 수 있는 환자에게 집중 사용하는 환경이 소위 가성비 높은 접근이다.

 

이런 맥락에서 급여 결정권을 가진 관계자들 또한 MRD가 ALL 치료 성과에 기여하는 부분을 잘 이해하길 바란다. 

 

Q. 다른 치료제 대비 '블린사이토'가 가지는 큰 장점은 무엇인가?

  

니콜라 괵부겍 박사 = 블린사이토에 대해 말하기 전에 하고 싶은 말이 있다. 

 

ALL 치료에 있어서 항암화학요법이 여전히 표준치료법(standard of care)이라는 점, 특히 젊은 환자들에게 상당히 좋은 결과를 내는 치료법이라는 것을 절대 간과해서는 안 된다.

 

ALL에 다양한 항암요법들이 존재하고, 환자의 특성에 따라 치료제 간 특정한 조합과 투약 순서가 있다. 이런 전략은 상당히 많은 환자들에서 좋은 결과를 내고 있다는 점을 강조하고 싶다.

 

필라델피아 염색체 양성 ALL 환자들의 경우 티로신키나제억제제(tyrosine kinase inhibitor; TKI)들을 사용할 수 있는데, 여러 옵션이 나와 있는 상태다. 환자에 따라 조합이나 순서에 있어 다양하게 활용할 수 있다.

 

하지만 MRD 양성 환자에 사용이 가능하도록 적응증이 허가된 치료제는 블린사이토가 유일하다. ALL 환자가 MRD 양성으로 확인된 경우, 어떤 치료제를 써야 하는지는 고민할 필요가 없다.


이제 ALL 치료 전략 중 중요한 포인트 중 하나는 '고령 환자'의 치료다. 현재 고령 환자를 대상으로 항암화학요법을 줄이고, 블린사이토 포함 다양한 제제를 병용해 효과를 탐색하는 연구가 진행되고 있다.

 

전 세계적으로 고령화를 겪고 있는 상황이고, 고령 환자들은 예후도 좋지 않다. 추가적인 치료 옵션을 발굴하는 것은 중요하다.

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