FDA, 아두헬름 이후 관대해졌나‥치매 '혁신 치료제' 연속 지정

'레카네맙, 도나네맙, 간테네루맙' 모두 혁신 치료제 지정‥아밀로이드 플라크 감소 기반
'아두카누맙'과 비슷하게 신속 승인 후 확증적 임상시험 진행할 가능성 커

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 지난 6월 바이오젠의 '아두헬름(Aduhelm, 아두카누맙)'이 FDA 허가를 받았다. 그리고 이는 치매 치료제의 승인에 있어 새로운 기준을 만들었다. 


덕분에 FDA로부터 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)로 지정받은 후보 물질들도 늘어나게 됐다. 


혁신 치료제 지정은 FDA 승인을 받은 사용 가능한 치료법에 대비 상당한 개선을 입증할 수 있다는 예비 증거가 있으면 된다. 심각하거나 생명을 위협하는 질환을 치료하는 의약품 개발 및 검토를 가속화하도록 만들어진 제도다. 


아밀로이드 베타(Aβ)를 표적하는 아두카누맙은 FDA로부터 '인지 기능 개선'의 지표가 아닌, 뇌의 '아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 감소'로 신속 승인(accelerated approval) 받았다. 


아밀로이드 플라크는 알츠하이머를 일으키는 원인이자, 인지 저하를 유발한다고 알려져 있다. 이 맥락에서 아두카누맙은 ENGAGE, EMERGE, PRIME 임상에서 59~71%의 플라크를 감소시킨 것으로 나타났다. 


앞으로 바이오젠은 확증적 임상시험에서 베타 아밀로이드 감소가 인지 저하 둔화와 관련이 있다는 것을 입증해야 한다.  


아두헬름이 허가되자 곧바로 혁신치료제 지정이 이어졌다. FDA는 바이오젠과 에자이의 항 아밀로이드 베타 원시섬유(protofibril) 항체인 '레카네맙(lecanemab: BAN2401)'을 긍정적으로 바라봤다. 


레카네맙은 2b상 시험 Study 201 데이터로 FDA 허가에 도전한다. 대상은 아두카누맙과 비슷하게 초기 알츠하이머 환자다. 레카네맙의 임상 2b상에는 알츠하이머 환자 856명이 참여했다.  


1차 평가 지표는 알츠하이머 종합 점수(ADCOMS; Alzheimer Disease Composite Score)을 활용해 측정됐다. 레카네맙 10mg/kg을 12개월 동안 2주 1회 투여한 환자군에서 병증 악화 억제율 25% 이상에 이를 확률 80%가 기준이다. 하지만 임상적 감소 확률이 목표치 보다 낮아 결과적으로 실패했다. 


반대로 2차 평가 지표인 18개월 차 뇌 내 아말로이드 감소 및 ADCOMS·임상 치매 척도 총합(CDR-SB; Clinical Dementia Rating·Sum of Boxes)·알츠하이머 인지 세부 척도(ADAS-Cog14; Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale)의 임상적 개선 등에서는 위약 투여군 대비 일관된 병증 악화 억제 효과를 보여줬다. 


바이오젠과 에자이는 레카네맙의 허가 신청에 본격 돌입한 상태다. 만약 레카네맙이 2b상의 결과만으로 FDA 허가를 받는다면, 이 약물도 아밀로이드 플라크 감소가 실제적으로 치매 증상 개선에 긍정적 영향을 주는지를 입증해야 한다. 


이에 바이오젠과 에자이는 1800명에 가까운 환자를 대상으로 레카네맙의 Clarity AD 임상 3상 시험을 진행 중이다. 


릴리의 '도나네맙(Donanemab)'도 FDA로부터 혁신 치료제로 지정됐다.  


도나네맙은 N3pG라는 베타 아밀로이드의 변형된 형태를 표적으로 하는 항체 후보 물질이다. 아밀로이드 베타 올리고머에 결합해 응집체 형성을 방지하는 기전이라는 점에서 아두카누맙과 유사하다. 


도나네맙은 현재 임상 3상을 진행 중이다. 올해 초 발표된 2상 결과에 의하면, 도나네맙은 76주차에 위약에 비해 인지능력 저하를 32% 늦췄다.


최근엔 로슈의 '간테네루맙(Gantenerumab)'이 혁신 치료제로 지정됐다. SCarlet RoAD 및 Marguerite RoAD 공개 확장 시험과 기타 연구에서 나온 데이터가 근거로 반영됐다. 여기서 간테네루맙은 아밀로이드 플라크가 크게 감소했음을 보여줬다.


간테네루맙은 '인지적 개선'에 대한 증거를 보여주지 못했으나, 기억력 감퇴 등 조기 발현을 일으킨 알츠하이머 환자에서 뇌의 장애와 신경 퇴화(neurodegeneration)라는 생체표지(biomarker)를 낮춘다는 결과가 도출됐다.  


네이처 메디슨(Nature Medicine)에 게재된 연구에 따르면, 간테네루맙을 복용한 52명의 환자들은 알츠하이머의 특징인 뇌의 아밀로이드 플라크의 감소와 또 다른 원인 단백질인 타우(tau)의 낮은 양을 보였다. 


연구원은 또한 신경 퇴화의 핵심 지표인 척수액 내 미세신경섬유 경쇄(neurofilament light chain)의 증가도 측정했다. 그 결과, 간테네루맙은 이 증가도 늦추는 것으로 드러났다. 


로슈는 간테네루맙을 피하 주사용으로 개발 중이며, 3상을 진행하고 있다. 

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