박수범 양산부산대학교병원 소화기내과 교수.
[메디파나뉴스 = 최성훈 기자] 염증성 장질환은 장 내에 만성적인 염증 발생으로 복통, 설사, 혈변 등의 증상이 하루에 수 회에서 심하면 수십 회 걸쳐 나타난다.
이러한 증상으로 환자들은 일상에 상당한 지장을 겪는데, 대한장연구학회 자료에 따르면 염증성 장질환 환자의 절반은 외부 활동이 가장 활발한 2030세대다.
염증성 장질환은 아직까지는 완치가 어렵다. 증상이 소실되는 관해와 악화가 반복되므로, 치료는 빠르게 증상을 완화해 관해를 장기적으로 유지하는 것에 중점을 둔다.
1세대 생물학적 제제 도입으로 환자들은 비교적 빠르게 관해에 도달하게 되면서 치료 환경이 크게 개선되었지만, 부작용이나 내성 등의 문제는 여전해 새로운 대안이 지속적으로 요구돼 왔다.
이 가운데 한국얀센의 염증성 장질환 치료제 스텔라라(성분명 우스테키누맙)는 초기 증상 완화와 장기 관해 효과를 확인하는 임상을 지속 발표하며 1차 치료제로서의 처방 근거를 쌓아가고 있다.
특히 스텔라라는 8~12주 간격의 피하주사로 유지치료가 가능해 기존 치료제 대비 환자의 삶의 질을 크게 개선할 수 있는 치료제로 자리하고 있다.
메디파나뉴스가 박수범 양산부산대학교병원 소화기내과 교수를 만나 염증성 장질환 치료에 있어 스텔라라의 치료 혜택과 이로 인한 치료 환경 변화에 대해 들어봤다.
Q. 최근 젊은층에서 염증성 장질환 발병이 높다.
A. 2020년 대한장연구학회가 발표한 염증성 장질환 팩트 시트에 따르면, 전체 유병 환자 2명 중 1명은 20대와 30대이며, 특히 크론병은 20대 환자가 40대 환자보다 3배 이상 높다.
염증성 장질환(크론병과 궤양성 대장염)은 지속적인 치료가 필요한 만성 질환으로, 젊은 염증성 장질환 환자들은 사회적 활동이 가장 많은 세대인 만큼 일상생활에 미치는 영향도 커 적극적인 치료가 필요하다.
Q. 염증성 장질환의 증상이 장염과 비슷하다 보니 병원을 찾기까지 시간이 오래 소요된다. 진단이 지연될 경우 발생하는 문제는 무엇인가.
A. 염증성 장질환은 설사, 혈변, 복통, 체중 감소 등이 수주 혹은 수개월에 걸쳐 발생한다. 때로는 과민성대장증후군이나 감염성 장염으로 오인돼 진단이 늦어질 수도 있다.
증상이 처음 나타날 때부터 진단을 받기까지의 기간이 긴 편으로 평균적으로 크론병은 1년 이상, 궤양성 대장염은 3~6개월이 걸린다. 진단이 지연되면 소화나 영양분 흡수가 원활하지 않아 영양 결핍, 영양 장애가 발생하고 심한 경우 장 폐쇄, 협착, 농양, 천공 등 합병증이 발생할 수 있다.
Q. 평생 치료가 필요한 만성 질환인 만큼 질환을 관리하기 위한 목표가 다른 질환과는 다를 것 같다. 세부 질환, 진행 상황에 따라 권장되는 치료법이 있는지.
A. 염증성 장질환의 치료 목표는 관해를 유도하고 유지함으로써 궁극적으로 합병증을 예방하고 환자의 삶의 질을 향상시키는 것이다.
증상이 소실되는 임상적 관해를 넘어 내시경 검사에서 점막의 치유 소견을 보이는 내시경적 관해를 목표로 하고 있으며, 최근에는 조직 검사에서 염증세포가 사라지는 조직학적 관해도 보조적인 목표로 제시되고 있다.
크론병과 궤양성 대장염의 치료제가 약간의 차이는 있으나 비슷하며, 질병의 침범 부위 및 형태, 임상 중증도를 고려하여 적절한 치료 전략을 세우는 것이 중요하다.
일반적으로 경증의 염증성 장질환의 치료는 5-아미노살리실산(5-ASA), 스테로이드, 면역조절제를 사용하지만, 이에 효과가 없는 중등도-중증 크론병의 치료는 생물학적 제제를, 중등도-중증 궤양성 대장염의 치료는 생물학적 제제나 소분자 제제가 주로 사용된다.
Q. 염증성 장질환 치료에서 생물학적제제(TNF-α 억제제)의 등장으로 치료 환경이 크게 개선됐다고 들었다. 그럼에도 다양한 생물학적제제가 출시되고 있다.
A. 1990년대 후반 소개된 첫 번째 생물학적제제인 TNF-α 억제제는 기존 치료제 대비 관해와 안전성을 개선해 환자의 삶의 질 향상까지 기대할 수 있는 치료 패러다임 변화를 이끌었다.
하지만 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙과 같은 TNF-α 억제제는 전신 면역에 작용하는 기전에 따른 감염과 내성 발생의 부작용 위험이 존재한다. 따라서 이러한 한계를 보완하기 위해 다양한 치료제가 출시되고 있다.
TNF-α 억제제에서 나타나는 부작용을 줄여주는 대표적인 약제가 항인테그린 제제인 베돌리주맙과 염증성 반응을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 사이토카인의 일종인 인터루킨-12 및 인터루킨-23을 선택적으로 억제하는 차단하는 우스테키누맙(스텔라라)이다.
“생물학적제제의 장기 관해, 진료 현장서도 느껴”
Q. 염증성 장질환에서 장기 관해가 중요한 이유는 무엇인가?
A. 염증성 장질환은 지속되는 증상으로 일상생활 및 사회생활에 큰 영향을 미친다. 증상이 없어지는 관해기와 악화되는 활동기를 평생 반복하는 만성 질환인 만큼, 관해기를 오래 유지해 환자의 삶의 질을 유지하는 것이 필요하다.
또한 염증의 악화가 반복되면 누공이나 협착 같은 합병증과 수술의 가능성이 증가하게 때문에 장기 관해가 중요하다.
Q. 장기 치료 시 내성 문제를 고려하지 않을 수 없다. 생물학적제제의 내성 발생률은 어떠한가?
A. 기존에 주로 사용되었던 TNF-α 억제제는 전신 면역에 작용하는 기전으로 인한 감염, 내성 발생 위험이 존재하며 이로 인해 다른 생물학적 제제로 교체하게 된다.
크론병 환자를 대상으로 5년 장기 효과를 확인한 임상 연구(IM-UNITI LTE)에서 스텔라라를 투여한 군에서 5년간 1회 이상 항약물항체 양성을 보인 환자 비율은 약 5.8%로 낮은 내성 발생을 보였다.
항약물항체 발생이 낮다는 것은 약효가 소실될 가능성이 낮다는 것으로 장기 치료가 필요하지만, 내성을 걱정하는 염증성 장질환 환자에게 매우 중요한 데이터다.
Q. 생물학적제제의 초기 관해 효과는 어떠한가?
A. TNF-α 억제제는 빠르게 증상을 완화할 수 있다는 장점을 가지고 있다. 스텔라라 역시 3상 임상을 통해 크론병, 궤양성 대장염 모두에서 투여 8주 만에 증상 개선을 의미하는 빠른 임상적 반응을 확인했다.
또한, 스텔라라를 투여받은 궤양성 대장염 환자에서 유도 요법만으로도 8.4%, 44주째 유지 요법(90mg을 8주마다 투여)에서도 45.9%가 현미경으로 조직을 관찰했을 때 염증이 모두 사라진 상태인 조직학적-내시경적 점막 개선을 최초로 입증하기도 했다.
Q. 실제 진료 현장에서 스텔라라의 초기 관해 효과, 장기 관해 효과를 확인한 경험은.
A. 염증이 소장과 대장을 침범한 20대 초반 크론병 남자 환자가 면역 조절제에 반응이 없어 첫 번째 생물학적 제제로 스텔라라를 처방했는데, 치료 1개월 이내에 임상적 증상이 호전돼 현재 3년 동안 12주 간격으로 스텔라라 치료만 유지하면서 관해를 잘 유지하고 있다.
또한, TNF-α 억제제에 반응이 없어 스텔라라로 바꾸어 치료한 30대 후반 궤양성 대장염 남자 환자 역시 현재 3년 동안 성공적인 관해 유지를 하고 있다.
스텔라라가 급여가 가능해져 사용할 수 있었던 환자들의 행복감을 아직도 잊을 수가 없다. 이후에도 초기 관해가 오면 장기 관해가 잘 유지되는 환자 케이스를 많이 접하고 있다. 크론병과 궤양성 대장염의 장기 임상 연구에서 보여주었던 장기적인 관해 유지 효과가 실제 진료 현장에서도 일치하는 상황이다.
"염증성 장질환서 더 다양한 생물학적제제 출시될 것"
Q. 생물학적제제의 투약 방법은 어떠한가? 주요 이상반응은 무엇인지 궁금하다.
A. 치료제에 따라 정맥주사와 피하주사가 있다. TNF-α 억제제는 두 가지 제형 모두가 있지만, 투약 간격이 2~8주로 비교적 짧아 병원 방문 주기나 투약 시간에 따른 환자의 부담이 크다.
반면 스텔라라는 8~12주 간격의 피하주사로 유지치료가 가능해 첫 1회 정맥주사로 유도요법 이후 연 4회 정도의 병원 방문으로 관해 상태를 유지할 수 있어 병원 방문에 대한 환자의 부담을 낮춘 치료제이다.
TNF-α 억제제 중 정맥주사는 주입 반응이 있을 수 있고 피하주사는 주사부위 반응이 있을 수 있다. 임상을 통해 확인된 스텔라라 이상반응 중 가장 흔하게 보고된 사례(>5%)는 비인두염과 두통으로 대부분은 치료를 중단하지 않을 정도의 경증이었다.
Q. 최근 스텔라라가 궤양성 대장염에서 1차 치료제로 급여 확대가 됐다. 크론병과 궤양성 대장염 두 질환에서 스텔라라를 사용했을 때 초기, 장기 효과는 어떠한가?
A. 크론병의 5년 장기 임상에서 치료 252주차 임상적 관해 도달 비율이 생물학적 제제(TNF-α 억제제) 치료 경험이 없는 환자군은 55%, 생물학적 제제 치료 실패 경험이 있는 환자는 36.3%였다.
궤양성 대장염의 3년 장기 임상에서도 치료 152주 차에 생물학적 제제를 치료 경험 없는 환자의 임상적 관해는 66.1%에 달한 반면, 생물학적 제제 치료 실패 경험이 있는 환자는 43.5%에 그쳐 스텔라라를 첫 생물학적제제로 치료 시 장기 관해 유지 가능성이 높음을 확인했다.
따라서 1차 치료제로 급여 확대가 된 스텔라라를 첫 생물학적 제제로 사용하면 보다 좋은 효과를 볼 수 있을 것으로 생각된다.
Q. 앞으로 치료 환경에 어떤 영향이 있을 것으로 보는가?
A. 스텔라라는 크론병에서 이미 1차 치료제로 사용되고 있고, 올해 궤양성 대장염에서도 1차 치료제로 급여 확대되었다. 생물학적 제제의 선택 영역이 확장돼 환자와 의사 모두에게 반가운 소식임에는 틀림없다.
생물학적 제제의 선택은 효과가 좋고 부작용이 낮으면서 장기 관해 유지율이 높은 약제가 우선적으로 선택될 것으로 생각된다.
Q. 염증성 장질환 치료가 나아가야 할 방향은?
A. 염증성 장질환은 장기간 치료를 요하기 때문에 의사와 환자의 소통이 가장 중요하다고 생각한다. 이전에 비해 사용 가능한 약제가 많아졌고, 앞으로도 더 많은 약제가 출시될 것으로 예상된다.
질병의 침범 부위, 형태, 임상 중증도뿐 아니라 약제의 효과, 부작용, 환자의 선호도, 장외 증상 등 여러 가지를 종합적으로 고려해 각각의 환자에게 개별화된 맞춤 치료가 필요하며, 적절한 모니터링을 통해 체계적인 치료를 해야 한다.
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