[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '다발골수종(Multiple Myeloma)'은 계속해서 재발이 발생한다는 특징을 갖고 있다.
이를 감안할 때 다발골수종은 1차 치료 이후, 2차 치료, 3차 치료의 대안이 끊임없이 마련돼야 하는 과제를 안고 있다.
하지만 다발골수종은 재발 때마다 치료에 대한 반응률과 반응 지속 기간이 줄어든다. 치료 차수가 높아질수록 다음 치료 단계로 넘어가는 환자 수도 급격히 감소한다.
따라서 다발골수종은 첫 재발부터 가장 효과적인 치료를 시행해야 한다. 치료 목표 또한 무재발 기간을 최대한 연장시키며 환자의 '삶의 질'을 유지시키는 것이다.
그런 점에서 암젠의 '키프롤리스(카르필조밉)'는 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자에서 '최선의 치료'로 꼽힌다.
키프롤리스는 3제 KRd 요법(키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손) 및 2제 Kd 요법(키프롤리스+덱사메타손)으로 사용 가능하다.
3상 임상연구를 통해 KRd 요법은 전체 생존기간 중앙값(mOS) 47.3개월, Kd 요법은 51.3개월을 기록했다. 이는 기존 치료제 대비 월등히 더 연장된 혜택이다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 재발·불응성 다발골수종 조기 치료의 최선의 선택으로 평가받는 '키프롤리스'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ '다발골수종'의 치료적 미충족 수요
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'다발골수종'은 몸에서 면역 항체를 만드는 형질 세포가 암세포로 변하면서 비정상적으로 증식하는 혈액암이다.
골수에서 증식해 특히 뼈를 침윤하게 되며 면역장애, 조혈장애, 신장장애, 고칼슘혈증 등을 일으키는 치명적인 희귀질환이다.
일단 발병하면 완치가 어렵고, 생존을 위협한다.
다발골수종은 주로 60대 이상의 고령층에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 인구 고령화로 인해 최근 30년간 다발골수종 발생률은 30배 이상 증가했다.
다발골수종의 발병 위험 요인은 거의 알려진 바가 없다. 다만 환경적 요인으로 방사선이나 화학물질(중금속, 유기용매, 제초제, 살충제 등)의 노출이 위험인자가 될 수 있다.
주 증상으로는 고령층에서 설명할 수 없는 빈혈, 신장 기능 이상, 골통증, 병적 골절 등이 있다. 그러나 증상 전 보통 일정기간 무증상 기간이 선행돼 다발골수종 환자의 20%는 우연히 발견되기도 한다.
다발골수종은 치료하지 않을 경우 1~2년 내에 사망하며, 치료 후에도 재발 위험이 높아 기존 치료에 불응하는 경우가 많다.
다발골수종은 질병이 진행됨에 따라 클론성 진화(clonal evolution)가 발생하기 때문에 호전과 재발을 반복한다. 완전 관해를 달성하더라도 대부분의 환자에서 질환이 다시 재발한다.
또한 다발골수종은 재발 또는 불응이 반복될 때마다 다음 치료에 대한 반응률과 반응 지속 기간이 단축된다.
그래서 다발골수종 치료는 첫 재발부터 가장 효과적인 치료를 시행해야 한다. 조기에 최선의 요법(Golden regimen)을 선택하는 것이 치료 결과에 영향을 미치기 때문이다.
과거에는 다발골수종에 사용할 수 있는 치료 옵션이 다양하지 않았다. 다행히 최근에는 환자 상태와 치료 이력 등을 고려해 선택할 수 있는 다양한 치료 옵션이 마련됐다.
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Q. 다발골수종은 많이 들어봤지만, 정보가 부족해요. 혹시 대표적인 증상이 있을까요?
김대식 교수(고대구로병원 혈액내과) = 다발골수종은 환자마다 나타나는 증상에 차이가 있습니다.
그렇지만 'CRAB'이라 불리는 4가지 증상을 대표적으로 꼽을 수 있습니다. 바로 고칼슘 혈증(Calcium elevation), 뼈 통증(Bone disease), 빈혈(Anemia) 및 신장 수치 상승(Renal insufficiency)입니다.
환자들은 고칼슘 혈증으로 인해 구역감, 변비, 의식 및 정서 상태의 변화가 유발될 수 있습니다.
뼈의 통증 및 골절 역시 다발골수종의 가장 흔한 증상 중의 하나이며 이로 인해 많은 환자들이 고통을 받습니다. 특히 척추뼈의 압박 골절이 발생하는 경우, 허리 통증 외에도 하지 마비 등의 신경학적 증상이 동반될 수 있습니다.
빈혈은 골수에 형질 세포가 증가하면서 상대적으로 정상 조혈세포가 억제돼 나타나게 됩니다.
신장 기능 저하는 혈액 검사상 신장 수치의 상승 및 단백뇨가 발생할 수 있습니다. 심할 경우 혈액 투석을 받아야 될 수도 있어요.
아울러 면역 기능의 저하로 인한 감염 증상 및 응고 인자 기능 저하로 인한 출혈 증상도 다발골수종에서 보일 수 있습니다.
Q. 다발골수종은 완치가 어렵고 재발이 잦은 질환이라고 들었습니다. 재발한 환자는 어떤 치료를 받을 수 있나요?
김대식 교수 = 다발골수종의 치료는 항암화학요법을 통한 치료 접근이 중심이 됩니다.
1차 치료에서는 조혈모세포이식 가능 여부에 따라 치료 방법이 결정됩니다.
그런데 재발한 환자는 2-3가지의 표적항암제를 병용하는 복합항암화학요법을 시행합니다.
1차 치료에 사용한 약제의 불응 여부, 환자의 상태 및 질병의 위험도를 고려해 가장 효과적인 치료 옵션을 선택하는 것이 중요합니다.
Q. 재발한 환자의 치료도 쉽지 않을 것 같아요. 특별히 어려운 점이 있다면 무엇인가요?
김대식 교수 = 다발골수종은 질병이 진행됨에 따라 호전과 재발이 반복됩니다. 그리고 완전 관해를 달성하더라도 대부분의 환자에서 질환이 다시 재발하는 특징을 보입니다.
이처럼 재발 위험이 높은 원인은 다발골수종 질환의 특성 때문이에요. 클론 진화(clonal evolution), 즉 세포의 특이적 진화·증식으로 인해 재발이 일어나게 됩니다.
그래서 재발 또는 불응이 반복될 때마다 다음 치료에 대한 반응률과 반응 지속 기간이 단축됩니다. 또 치료 차수가 진행될수록 다음 치료 단계로 넘어가는 환자 수도 급격히 감소하게 됩니다.
Q. 재발한 환자들의 치료 전략은 무엇인가요? 치료제를 선택할 때에도 고려 사항이 많을 것 같아요.
김대식 교수 = 재발 환자에 있어 핵심적인 치료 전략은 '가장 효과적인 치료 옵션을 조기에 사용한다'는 것입니다.
앞서 말씀드린 대로 다발골수종은 재발하거나 치료에 불응하면서 클론 진화 과정을 거치기 때문에, 다음 차수로 갈수록 치료 반응률과 반응 지속 기간은 줄어듭니다.
따라서 재발 판정을 받게 되면, 환자의 전신 상태, 질환 경과, 이전 치료 이력 등을 종합적으로 고려하게 됩니다. 그리고 사용 가능한 옵션 중 가장 효과적인 치료 옵션을 선택해야 합니다.
◆ 생존기간의 연장면에서 최선의 선택, '키프롤리스'
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조기에 사용하는 '최선의 요법(Golden regimen)'으로 '키프롤리스'가 제시되는 이유는 분명하다. 기존 치료법 대비 월등한 '생존기간' 연장 때문이다.
키프롤리스는 2세대 프로테아좀 억제제로, 암세포 내 프로테아좀을 선택적이고 비가역적으로 억제한다. 키프롤리스는 종양 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도한 다음, 암세포 사멸을 유발한다.
덕분에 키프롤리스는 우수한 항암 효과 및 손발저림 등의 신경계 부작용이 비교적 덜하다는 장점이 있다.
키프롤리스의 3제 병용요법인 KRd 요법(키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손)은 ASPRIE 임상연구를 통해 효과를 증명했다. ASPRIE 임상에는 이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자가 포함됐다.
임상 결과, 키프롤리스는 무진행 생존기간 중앙값(mPFS) 29.6개월 달성해 기존 치료 요법인 Rd 요법(레날리도마이드+덱사메타손)의 17.6개월 대비 12개월 더 연장된 결과를 보였다.
또한 KRd 요법은 동일한 환자군을 대상으로 전체 생존기간 중앙값(mOS) 47.3개월을 보였다. 이는 Rd 요법의 35.9개월 대비 11.4개월 연장된 결과다.
키프롤리스는 2제 요법인 Kd 요법(키프롤리스+덱사메타손)의 ENDEAVOR 임상연구도 있다.
이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자를 대상으로 Kd 요법은 mPFS 22.2개월을 달성했다. Vd 요법(보르테조밉+덱사메타손)의 10.1개월 대비 12.1개월 더 연장된 수치다.
Kd 요법은 동일한 환자군을 대상으로 mOS 51.3개월을 보이며 4년 이상의 mOS를 달성했고, 이는 Vd 요법의 43.7개월보다 7.6개월 더 길었다.
최근 Kd 요법은 키프롤리스의 허가사항이 개정됨에 따라 주 1회 요법으로도 급여 사용이 가능해 졌다. Kd 요법은 ARROW 임상연구를 통해 70mg/m2 증량한 주 1회 투여 용법에서도 유의한 효과와 안전성을 확인했다.
KRd 요법은 세포유전적으로 고위험군(cytogenetic high risk)에 속하는 재발·불응성 다발골수종에서도 mPFS 23.1개월을 보였다. 그리고 질병 진행 위험은 29.7% 감소시켰다. 완전 관해(CR) 이상의 반응을 보인 환자는 22.1%로 나타났다.
70세 이상 고령 환자에서도 KRd 요법은 mPFS 23.8개월을 보였고, 질병 진행 위험은 24.7% 감소시켰다. CR 이상의 반응을 보인 환자는 38.8%로 Rd 요법 4.3% 대비 약 9배 높은 반응률을 나타냈다.
아울러 KRd 요법은 70세 이상의 고령 환자에게 수용 가능한 수준의 독성(toxicity)을 보였다.
이밖에도 KRd 요법은 ASPIRE-QoL 연구 결과를 통해 Rd 요법보다 환자의 신체적 기능, 사회적 기능에서 개선을 확인했다.
키프롤리스는 주요한 이상반응 발현이나 증상 악화 없이 삶의 질을 효율적으로 개선시다. KRd 요법은 Rd 요법과 달리 치료 주기인 18주기 간 환자의 삶의 질(GHS/QoL 점수)이 지속적으로 개선됐다.
Kd 요법도 ENDEAVOR-QoL 연구 결과를 통해 Vd 요법보다 환자의 삶의 질(QLQ-C30 GHS/QoL) 점수에서 통계적으로 유의하게 높은 결과를 확인했다. 무엇보다 피로, 통증, 부작용에서 우수한 개선 효과를 보였다.
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Q. 다발골수종에 사용할 수 있는 치료제가 참 많더라고요. '키프롤리스'는 어떤 치료제인가요?
김대식 교수 = '키프롤리스'는 2세대 프로테아좀 억제제입니다.
이전에 한 가지 이상 치료를 받은 다발골수종 환자, 즉 첫 재발한 환자에서 우선적으로 고려되는 치료제입니다.
키프롤리스는 현재 건강보험 급여가 적용되고 있는 2차 및 3차 치료옵션 중 가장 임상적 유용성이 뛰어납니다.
키프롤리스는 KRd 3제 병용 요법, Kd 2제 병용 요법으로 사용이 가능해요. 3제 요법이든 2제 요법이든 모두 기존 치료제와 비교해 가장 긴 생존기간을 보였습니다.
Q. 다른 프로테아좀 억제제들도 있잖아요. 키프롤리스는 이 약들과 어떤 차이점이 있나요?
김대식 교수 = 프로테아좀(proteasome)은 손상됐거나 불필요한 단백질을 분해하거나 배출하면서 세포의 기능과 성장을 돕습니다.
키프롤리스는 2세대 프로테아좀 억제제로, 암세포 내에 존재하는 프로테아좀을 선택적, 비가역적으로 억제합니다. 이상 단백질의 과도한 축적을 유도하고 암세포를 사멸하게 하는 기전입니다.
이와 같은 기전적 특징으로 1세대 프로테아좀 억제제에 비해 우수한 항암 효과를 보이고, 손발 저림과 같은 부작용이 덜합니다.
Q. 키프롤리스를 특별하게 권고할 수 있는 환자군이 있나요?
김대식 교수 = 다발골수종의 치료 전략은 가장 효과적인 치료 옵션을 조기에 사용하는 것입니다.
1차 치료에 불응하거나 재발한 다발골수종 환자는 2차 및 3차 치료에서 키프롤리스를 포함한 약제의 병용요법을 우선적으로 고려합니다.
게다가 키프롤리스는 국내에서 급여 적용이 되고 있어요. 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용요법(KRd 요법) 또는 덱사메타손 병용요법(Kd 요법)으로 보험 적용이 됩니다.
임상시험에서 보여준 여러 의학적 근거를 기반으로, 키프롤리스는 주요 글로벌 가이드라인에서 우선적으로 권고되고 있습니다.
2021년 미국종합암네트워크(NCCN) 다발골수종 치료 가이드라인을 살펴볼까요? 재발∙불응성 다발골수종 카테고리 1에 키프롤리스의 Kd 요법, KRd 요법이 권고되고 있습니다.
2021년 업데이트된 EHA-ESMO 가이드라인에서도 다발골수종 환자에게 이전 치료 요법을 고려해 KRd 및 Kd를 권고하고 있습니다.
Q. 키프롤리스는 KRd 3제 병용요법과 Kd 2제 병용요법으로 사용이 가능하더군요. 두 요법은 어떤 기준으로 사용할 수 있나요?
김대식 교수 = 다발골수종의 치료는 일반적으로 2제 병용요법보다 3제 병용요법이 더 효과적입니다. 이 때문에 가능한 환자들에서는 가급적 3제 병용요법을 권장합니다.
그러나 3제 병용요법의 독성을 견디기 어려운 일부 고령 환자들은 2제 병용요법이 더 안전하게 사용될 수 있습니다.
일반적으로 1차 치료에서 보르테조밉을 중심으로 한 항암 치료가 많아요. 이런 환자가 재발한 경우, 레날리도마이드에 불응성을 보이지 않는다면 2차 치료로 KRd 3제 병용요법을 우선적으로 고려합니다.
환자가 고령이거나 전신 상태가 좋지 않은 경우, 1차 치료 시 레날리도마이드를 포함하는 2제 병용요법을 사용할 수 있습니다. 이런 환자가 재발했다면, 2차 이상의 단계에서 Kd 2제 병용요법을 고려할 수 있습니다.
Q. 첫 재발한 다발골수종 환자 2차 치료에 KRd 요법이 얼마나 효과가 있나요?
김대식 교수 = KRd 요법은 현재 급여가 적용되는 치료 옵션 중 가장 긴 생존기간 혜택을 보였습니다.
KRd 요법은 ASPIRE 3상 임상연구에서 기존 치료제(Rd 요법) 대비 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 12개월 더 연장한 것으로 확인됐습니다. 전체 생존기간 중앙값(mOS)도 11.4개월 더 연장시켰죠.
또한 KRd 요법은 투여 18개월 동안 완전 관해(CR)와 더 엄격한 완전 관해(sCR) 반응을 보인 비율이 Rd 요법 대비 3배 이상 높았습니다.
더 주목할 부분은 고령 환자에서도 생존기간 연장 효과와 높은 반응률을 보였다는 점입니다.
KRd 요법은 ASPIRE 연구 하위 분석을 통해 70세 이상의 고령 환자에서 무진행 생존기간 중앙값(mPFS) 23.8개월을 달성했고, 완전 관해(CR) 이상의 반응을 보인 환자 비율이 Rd 요법 대비 9배나 높았습니다.
특히 75세 이상의 초고령 환자에서도 KRd 요법은 Rd 요법보다 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 13.7개월 더 연장했습니다.
Q. 그렇다면 Kd 요법은요? KRd 요법과 유사한 결과를 보였나요?
김대식 교수 = Kd 요법 역시 생존기간, 반응률, 삶의 질 측면에서 KRd 요법과 유사한 임상 데이터를 보유하고 있습니다.
Kd 요법은 ENDEAVOR 3상 임상연구에서 대조군인 Vd 요법 대비 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)을 12.1개월 더 연장시켰습니다.
전체 생존기간 중앙값(mOS)도 Vd 요법보다 7.6개월이 더 길었어요.
반응률 측면에서 Kd 요법은 투여 21개월 후에 완전 관해(CR) 또는 더 엄격한 완전 관해(sCR) 반응을 보인 비율이 Vd 요법보다 2배가 높았습니다.
Q. 실제 진료 현장에서 키프롤리스를 사용했을 때 환자 만족도가 궁금해요.
김대식 교수 = KRd 요법과 Kd 요법 모두 임상 현장에서 사용할 때 만족스러운 치료 성과를 보였습니다.
무엇보다도 키프롤리스 요법의 큰 혜택은 환자의 생존기간의 연장입니다. 3상 임상연구에서 확인된 무진행 생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS) 연장 효과가 진료 현장에서도 일관되게 나타나고 있습니다.
또한 두 요법 모두 재발·불응성 다발골수종 환자를 대상으로 삶의 질을 평가한 하위 분석이 있습니다. 여기서도 환자의 삶의 질을 유의하게 연장시키는 결과를 보였습니다.
키프롤리스는 각 요법의 대조군 대비 환자의 신체적, 사회적 기능을 개선시켰고, 전반적으로 삶의 질 평가 점수에서 통계적으로 유의하게 높은 결과를 보였습니다. 이는 실제 진료 현장에서도 긍정적인 영향을 제공했습니다.
다만, 주 2회로 3주 연속 투여하는 키프롤리스의 투약 스케줄에 어려움을 느끼는 환자들이 있었습니다. 그런데 최근 효과와 안전성을 입증한 주 1회 투여 요법이 도입돼 환자들의 어려움이 많이 줄었습니다.
Q. 다발골수종에서 키프롤리스 치료는 현재 급여가 되고 있나요?
김대식 교수 = 네, 급여가 적용됩니다. KRd 요법과 Kd 요법 모두 급여가 됩니다.
키프롤리스는 2018년부터 건강보험 급여가 적용돼 사용되고 있습니다. 급여 기준은 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자의 치료입니다.
최근에 승인된 Kd 요법에서 주 1회 요법도 건강 보험 급여가 적용되고 있습니다.
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