[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '만성골수성백혈병(CML, Chronic Myeloid Leukemia)'은 2000년대 이후부터 다양한 약들이 개발되면서, 큰 치료적 발전이 있었다.
그래서 CML은 이제 더이상 '불치병'이 아닌 관리가 가능한, 더 나아가 '기능적 완치(TFR: Treatment-Free Remission)'를 목표로 하는 질환이 됐다.
특히 2세대 티로신키나제억제제(Tyrosine kinase inhibitor; TKI)는 1세대와 비교해 '조기 분자유전학적 반응(EMR, early molecular response)'에서 향상된 결과를 보이며, 의료진들에게 믿을만한 1차 치료제로 선택되고 있다.
만성골수성백혈병 치료제는 조기 분자유전학적 반응(EMR) 달성률이 높을수록 좋다. EMR이란 최초 투약 3개월째 혈액 내 암 유전자가 10% 이하인 상태(BCR-ABL≤10%)를 말하며, 치료 초기 3개월 시점 EMR은 환자 장기 예후 예측에 유의한 지표로 쓰인다.
치료 초기 3개월 시점 조기 분자유전학적 반응(EMR)에 도달하지 못한 환자는 6개월 시점에 약 50% 정도가 질병의 진행을 경험하고, 주요 분자학적 반응(MMR: Major Molecular Response)에 도달하지 못할 확률이 3배 높았다. 이는 결국 생존율 감소로도 이어진다.
뿐만 아니라 EMR이 낮을 경우, 환자는 기능적 완치(TFR: Treatment-Free Remission)의 전제 조건인 깊은 분자학적 반응(DMR: Deep Molecular Response)에 도달하지 못할 가능성도 매우 높았다.
이 맥락에서 2세대 TKI 제제인 노바티스의 '타시그나(닐로티닙)'는 ENESTnd, ENESTop, ENESTfreedom과 같은 다양한 임상 연구를 통해, 새롭게 진단된 만성골수성백혈병 환자 대상 10년 임상 데이터를 보유한 치료제가 됐다. 그리고 EMR, DMR, TFR의 상관관계를 입증했다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 여러 임상을 통해 CML의 생존율 향상 뿐만 아니라 삶의 질 향상 및 완치의 가능성을 높인 '타시그나'에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ '만성골수성백혈병'의 '치료 목표'가 바뀌다
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신체 내 건강한 골수의 줄기세포는 백혈구와 적혈구, 혈소판을 생성한다. 이 세포들은 노화되면 소멸되고 다시 새로운 세포들로 대체된다.
'백혈병'은 혈액 및 골수에 발병하는 악성 종양이다. 그리고 '만성골수성백혈병'은 골수구계 세포가 백혈구를 만드는 과정에서 생긴 악성 혈액질환이다. 만성골수성백혈병 환자의 골수는 9번과 22번 염색체의 일부가 서로 바뀌어 필라델피아 염색체를 형성한다. BCR/ABL1이라는 유전자의 재조합이 일어나면서 비정상 백혈구가 과다 생성하는 신호로 작용한다.
결국 만성골수성백혈병은 백혈구의 비정상적인 증가와 함께 정상적인 기능의 부재로 적혈구와 백혈구, 혈소판이 상대적으로 기능을 못하게 된다.
만성골수성백혈병은 뚜렷한 증상이 없이 진행되다가 건강검진 과정 중 일반 혈액검사를 통해 백혈구 수치의 증가로 우연히 발생되는 경우가 많다. 배가 더부룩하고, 이유없이 기운이 떨어지고, 체중이 감소하는 등의 증상이 있을 수 있으나 특이한 증상은 아니므로 병원을 바로 찾지 않는 경우도 많다.
백혈구 수치의 증가를 보인 환자가 만성골수성백혈병이 의심되는 경우에는 골수 검사와 함께 염색체 검사, 분자생물학적 검사를 시행한다.
한국의 만성골수성백혈병 치료 및 관리법은 국제 만성골수성백혈병 치료 가이드라인의 권고 사항과 대체로 일치한다.
최근 발표된 자료에 따르면 만성골수성백혈병 환자들의 사망률은 극적인 개선이 이뤄졌으며, 이들의 기대여명은 같은 나이의 정상인과 비슷한 수치를 보인다.
이에 따라 만성골수성백혈병 치료의 목표는 생존율 향상 뿐만 아니라 삶의 질 향상 및 완치의 가능성을 높이는 쪽으로 변화하게 됐다.
그럼에도 불구하고 우리나라에서는 매년 400-500명 정도의 만성골수성백혈병 환자가 발생하고 있으며 , 2005년부터 2015년까지 10년 사이 56.7% 증가한 수치를 보였다. 이는 성인에서 발생하는 백혈병의 약 15%를 차지한다.
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Q. 만성골수성백혈병이 의심된다는 진단을 받았습니다. 어떤 검사를 통해 확진되는지 궁금합니다.
김혁 교수(가천대길병원 혈액내과) = 말초혈액검사를 시행해 백혈구의 증가, 혈소판의 증가 등이 있으면 이 만성골수성백혈병을 의심할 수 있습니다. 그리고 분자생물학적 유전자 증폭 검사나 염색체 검사, 골수 검사를 해 확진하게 됩니다.
최종 진단은 말초 혈액이나 골수를 이용해 필라델피아 염색체나 암 유전자(BCR/ABL1)를 확인하는 것입니다.
진단 후에는 적절한 치료 약제 선택을 위해 장기 기능에 이상이 없는지, 향후 약제에 의한 합병증이 예상되는 상황인지를 확인하는 검사를 추가로 시행하게 됩니다.
Q. 글로벌 및 국내 가이드라인에 따라 표준 치료가 가능하다고 알고 있습니다. 만성골수성백혈병의 표준치료는 어떻게 이뤄지나요?
김혁 교수 = 한국의 만성골수성백혈병 치료 가이드라인은 어느 병원에서 진료를 받든 표준치료가 이뤄집니다. 가장 표준적인 추적 검사 일정, 치료 방침을 적용하는 데 도움이 되도록 정립돼 있죠.
1차 치료는 BCR/ABL1 유전자의 작용을 억제하는 약물(티로신키나아제 억제제, TKI)을 사용합니다. 이 약물은 BCR/ABL1 유전자를 통해 발현된 단백질과 결합해 티로신키나아제를 억제함으로써 효과를 나타냅니다. 유도 미사일처럼 암 세포만을 골라서 작용하기 때문에 기존 치료법에 비해 부작용이 비교적 적은 편입니다.
여기에는 1세대 약물인 이매티닙, 2세대 약물인 닐로티닙, 다사티닙, 라도티닙이 있습니다. 이 약제들은 모두 1차 치료제로 선택할 수 있습니다.
Q. 진단 시 치료 예후를 예측할 수 있는 인자가 있나요?
김혁 교수 = 일반적으로 진단 당시에 비장이 커져 있는 정도와 혈액 수치를 통해 치료 반응을 예측할 수 있습니다.
하지만 예측보다 치료에 대한 실제 반응이 어떤 지를 보는 것이 훨씬 중요합니다. 여기엔 BCR/ABL1 유전자의 양을 측정하는 방법(분자유전학적 반응)과 필라델피아염색체의 소실 정도를 측정하는 방법(세포유전학적 반응) 등이 있습니다.
만성골수성백혈병 치료제의 조기 분자유전학적 반응(EMR: Early Molecular Response) 달성률이 높으면 환자 생존율 향상에 긍정적인 영향을 줄 수 있습니다. 한국인 환자를 대상으로 한 장기 연구 결과가 국제학회에서도 발표된 바 있습니다.
조기 분자유전학적 반응(EMR)이란 최초 투약 3개월 째 혈액 내 암 유전자가 10% 이하인 상태(BCR/ABL1≤10%)를 말하며, 치료 초기 3개월 시점 조기 분자유전학적 반응(EMR)은 환자 장기 예후 예측에 중요한 지표로 쓰입니다.
해당 연구에 따르면, 2세대 TKI로 치료받은 368명은 치료 초기 3개월 시점에 조기 분자유전학적 반응(EMR)을 달성한 환자(n = 331, 90.0%)에서 8년 간 더 높은 전체 생존율(98.6% vs 91.9%), 무실패 생존율(FFS, 96.5% vs 82.7%), 무진행 생존율(PFS, 98.2% vs 91.7)을 달성했습니다.
또한 2세대 TKI 중 하나인 타시그나는 ENESTnd 연구를 통해 치료 초기 3개월 시점에 타시그나로 치료한 환자의 91%에서 조기 분자유전학적 반응(EMR) 달성을 확인, 이매티닙 치료군 67% 대비 높은 조기 분자유전학적 반응(EMR) 달성률을 입증한 바 있습니다.
Q. 초기 치료제를 선택할 때 어떤 것을 고려하나요?
김혁 교수 = 한국 만성골수성백혈병 치료 가이드라인에 따르면, 2세대 TKI는 이매티닙과 비교 시 빠르고 깊은 효과를 보이고 가속기 및 급성기로의 진행 위험을 낮추는 효과가 있었습니다.
특히 닐로티닙(타시그나)은 새롭게 진단된 만성골수성백혈병 환자 대상 2세대 약물 중 유일하게 10년 임상을 보유한 치료제입니다.
만성골수성백혈병의 1차 약제는 현재 사용 가능한 1세대 및 2세대 치료제 중에서 환자의 나이, 기저 질환 및 각각의 TKI가 가지는 부작용을 고려해 선택하는 것을 추천합니다.
Q. 만성골수성백혈병은 관리가 가능한 질환이라고 하는데, 직장 생활이나 일상생활도 가능한가요?
김혁 교수 = 네, 가능합니다. 만성골수성백혈병은 꾸준한 약제 복용으로 정상 생활을 유지할 수 있는 질환입니다.
치료 초기에 별다른 문제가 발생하지 않고 약제 복용에 큰 문제가 없다면 정상적인 일상생활 및 직장 생활을 유지할 수 있습니다.
◆ '타시그나', 10년 이상의 데이터로 '기능적 완치'를 외치다
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'만성골수성백혈병'은 최초의 표적치료제인 글리벡(이매티닙)을 시작으로, '기능적 완치'까지 바라볼 정도로 치료의 발전이 이뤄졌다.
기능적 완치란 만성골수성백혈병 환자가 표적치료제 치료를 중단한 이후에도 재발 없이 주요 분자학적 반응(MMR: Major Molecular Response)을 유지하는 것을 의미한다.
기능적 완치에 성공하면 약물 복용으로 생기는 부작용에서 자유로워지기 때문에 삶의 질이 높아지는 효과를 기대할 수 있다. 또 안전한 상태에서 환자의 치료를 중단시킬 수 있다면 나머지 환자들에게 재정을 쓸 수 있어 경제적 비용 효과도 늘어난다.
따라서 만성골수성백혈병은 생존율을 비롯해 환자의 나이, 질환에 대한 위험성, 동반질환 유무, 조기 혹은 후기 안전성, 반응에 대한 속도와 기능적 완치(TFR)를 주요 요소로 고려해 치료한다.
모든 TKI 치료법은 5년 생존율을 바탕으로 치료 결과를 판단하는데, 이를 위해서는 조기 분자유전학적반응(EMR)과 깊은 분자학적 반응(DMR)의 달성률이 중요하다. 그래서 CML 치료는 안정적이고 깊은 분자학적 반응(MR4.0 혹은 MR4.5)에 도달한 환자에 주목돼 왔다.
특히 지난 2012년 도입된 2세대 TKI 제제의 대표 치료제 '타시그나'는 만성골수성백혈병의 발병 원인인 BCR/ABL1에 강력한 억제 효과를 보인다.
덕분에 혈액 내에서 암 유전자(BCR/ABL1)가 거의 검출되지 않는 상태를 의미하는 분자 유전학적 반응 4.5단계(MR4.5) 도달 환자 수가 1세대 약제인 이매니팁 대비 약 2배 많은 것으로 나타났다.
'타시그나'는 2019년 제61차 미국혈액학회에서 ENESTnd 임상 결과를 바탕으로 만성골수성백혈병 환자에 대한 10년 장기 데이터를 발표했다.
299명의 환자를 대상으로 10년 간 추적 관찰한 결과, 타시그나 치료군은 이매티닙 치료군 대비 높은 주요 분자학적 반응(MMR)을 유지했다(10년 차 MMR 달성률: 타시그나 300mg: 82.6%, 타시그나 400mg: 80.4%, 이매니팁 400mg: 69.6%).
또한 타시그나 치료군에서 이매티닙 치료군보다 높은 깊은 분자학적 반응(DMR) 도달률을 보였으며, 도달 속도 역시 빨랐다(10년 차 MR4.5 도달률: 타시그나 300mg: 63.8%, 타시그나 400mg: 61.6%, 이매티닙 400mg: 45.2%).
이매티닙 복용군과의 DMR 달성율 차이 면에서 타시그나는 10년 째에도 유지돼 지속적으로 이어지고 있는 높은 반응률을 확인할 수 있었으며, 가속기(AP) 및 급속기(BP)로의 진행이 이매티닙 대비 유의하게 적게 발생했다.
이와 비슷하게 2019년 6월 타시그나는 유럽혈액학회(EHA)에서 발표된 ENESTop 및 ENESTfreedom 연구로 CML의 기능적 완치가 더이상 꿈이 아님을 증명했다.
ENESTop은 글리벡을 복용하다가 타시그나로 전환해 치료한 후 MR4.5로 깊은 분자학적 반응(DMR)을 유지해 타시그나 치료를 중단했던 환자 126명을 대상으로 진행했다. ENESTfreedom은 타시그나로 처음부터 치료를 받은 환자들을 대상으로 기능적 완치를 확인한 연구다.
결과에 의하면, 타시그나 복용 중 치료 중단 기준을 충족한 환자의 약 절반 가량이 4년 후에도 주요 분자학적 반응(MMR)을 유지한 것으로 나타났다. 아울러 주요 분자학적 반응 소실로 재 치료한 환자의 경우 대부분 이를 회복한 것으로 확인돼 기능적 완치의 성공 가능성을 보였다.
이러한 기능적 완치 데이터를 기반으로 타시그나는 2017년 6월 유럽연합 집행위원회, 12월 미국식품의약국에 기능적 완치와 관련한 허가사항 변경 승인을 받았다. 그리고 국내에서도 의약품설명서에 깊은 분자학적 반응 유지 시 투약 중단에 대한 내용이 포함됐다.
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Q. 만성골수성백혈병에서 세포유전학적, 분자생물학적 반응은 무엇을 의미하는 건가요?
김혁 교수 = 만성골수성백혈병의 치료 과정이나 복용약의 용량 및 치료 방법이 환자에게 적절한지 확인하기 위해 일반 혈액 검사, 염색체 검사, 분자생물학 검사가 시행됩니다.
염색체 검사에는 골수 샘플을 이용해 필라델피아 염색체가 있는 암 세포의 수를 확인하는 검사가 있습니다. 약 20개의 세포를 배양해 질병의 원인이 되는 염색체 이상을 확인하게 됩니다. 여기서 필라델피아 염색체가 없어진 정도를 '세포유전학적 반응'이라고 합니다.
'부분 세포유전학적 반응'은 이상 세포가 상당량 소실됐지만 완전히 없어진 것은 아닌 경우를 말합니다. '완전 세포유전학적 반응'은 필라델피아 염색체가 들어있는 세포가 관찰되지 않는 경우를 의미합니다.
이러한 '완전 세포유전학적 반응'은 치료 시작 1년을 전후로 얻을 수 있기 때문에, 환자들은 3개월에서 6개월마다 정기적인 골수 검사를 받아야 합니다.
만약 '완전 세포유전학적 반응'을 얻었다면 혈액 내 이상 유전자인 BCR/ABL1의 수치를 확인하기 위해 조금 더 정밀한 검사들을 받아야 합니다. 염색체 검사 이외에 혈액과 골수에 들어있는 BCR/ABL1 유전자의 양을 측정하기 위해 중합효소연쇄반응검사를 의뢰할 수 있습니다. 이는 가장 섬세한 초정밀검사로, 아주 낮은 수치의 BCR/ABL1을 추적할 수 있고 마찬가지로 3~6개월 간격으로 정기적인 검사가 필요합니다.
BCR/ABL1 유전자가 대부분 소실돼 0.1% 이하인 경우를 '주요 분자생물학적 반응', 더 이상 측정되지 않는 경우를 '분자적 미검출 백혈병 상태'라고 합니다.
2019년 제 61차 미국혈액학회에서 발표된 10년 장기 데이터에 따르면, 2세대 TKI 제제인 타시그나 치료군이 1세대인 이매티닙 치료군 대비 높은 주요 분자학적 반응(MMR)을 유지했고(10년 차 MMR 달성률: 타시그나 300mg: 82.6%, 타시그나 400mg: 80.4%, 이매니팁 400mg: 69.6%), 타시그나 치료군에서 이매티닙 치료군보다 높은 깊은 분자학적 반응(DMR) 도달률을 보였으며, 도달 속도 역시 빨랐습니다(10년 차 MR4.5 도달률: 타시그나 300mg: 63.8%, 타시그나 400mg: 61.6%, 이매티닙 400mg: 45.2%).
Q. 글로벌 가이드라인에 따르면 3개월 내에 EMR, 6개월 내에 DMR에 달성하지 않을 경우 약제를 변경해야 한다고 하던데 실제로도 그러한가요?
김혁 교수 = 국제 척도(IS) 기준으로 하면 BCR/ABL1 전사 수준을 3, 6, 12개월 시점에 검사해야 합니다. 그리고 환자의 특성과 동반 질환 및 내성에 따라 현재의 치료를 계속해야 하는지, 변경 또는 지속해야 하는지 결정합니다.
Q. 만성골수성백혈병은 1차 치료에 대부분 높은 반응을 보인다고 알고 있습니다. 그럼에도 치료 실패로 이어지는 경우가 있나요?
김혁 교수 = CML 1차 치료제로 대부분의 환자가 우수한 반응을 유지하게 되지만 일부 환자는 표적치료제에 내성을 보이거나 심한 독성이 발생하기도 하죠. 이렇게 되면 투약을 중단하고 2차 치료제를 사용하게 됩니다.
치료 실패의 가장 흔한 원인은 표적치료제의 목표 단백인 ABL1의 돌연변이에 의해 발생합니다. 돌연변이가 확인되면 그 종류에 따라 효과적인 2차 약제를 선정하게 됩니다.
또한 환자가 약을 잘 복용하지 않는 것도 치료 실패의 중요한 원인으로 꼽힙니다. 약 복용에 어려움이 있다면 무엇이 문제인지 담당의에게 말하고 나은 방법을 강구해 보아야 합니다.
약을 복용하다가 불편한 증상이 없다고 자의로 중단하면 다시 백혈병세포가 증식하고 급성기로 진행돼 위험한 상태에 빠질 수 있습니다. 그러니 절대로 스스로 판단해 약을 중단하면 안 됩니다.
Q. 만약 분자생물학적 반응이 기대에 미치지 못할 경우, 어느 정도의 PCR 수치를 유지하면 건강에 지장없이 지낼 수 있나요?
김혁 교수 = qPCR(IS)을 이용한 분자 모니터링은 치료 과정 초기에 TKI 요법의 비순응을 확인하는데 도움이 될 수 있습니다. 이는 더 나은 임상 결과와 관련이 있기 때문에, 환자의 TKI 요법 준수에 대한 우려가 있다면 분자 모니터링을 자주 하는 것이 필수적인데요. 치료 초기의 초단기 반응을 확인하기도 합니다.
치료를 시작하고 어느 정도 안정된 후에는 TKI 요법에 대한 분자 모니터링은 3개월 간격이면 적절합니다. 분자생물학적 반응이 기대에 미치지 못하는 경우, PCR 수치를 바탕으로 담당의와 논의해 치료 방향을 잡아야 합니다.
Q. 삶의 질(QoL)이나 치료 비용을 고려할 경우 기능적 완치(TFR)을 시도하는 것이 좋을 것 같아요. 증상이 호전됐다고 느껴지면 TFR을 시도할 수 있나요?
김혁 교수 = 기능적 완치(Treatment Free Remission, TFR)는 환자가 약물 치료를 중단해도 재발 없이 깊은 분자학적 반응을 유지하는 것을 말합니다.
TFR은 만성골수성백혈병 관리의 중요한 목표 중 하나로 꼽히고 있으며, 의료진과의 신중한 논의를 거친 후 적절한 환자에게 고려해볼 것을 권고하고 있습니다.
현재까지 다양한 시험이 이뤄지고 있고 조금씩 다른 기준을 사용하고 있으나, 대부분의 연구에서 최소 3년의 TKI 치료 기간과 최소 1년의 BCR/ABL1 ≤0.01% 지속을 기준으로 포함하고 있습니다.
하지만 일반적으로는 최소 5년 이상의 TKI 치료와 3년 이상의 분자적 미검출 백혈병 상태 등 훨씬 엄격한 기준을 권장하고 있습니다.
또한 약제 중단 후 50%의 실패 확률이 있으므로 초기에는 1개월 간격으로 BCR/ABL1를 검사하는 등 평소보다 검사 간격을 줄여 약제를 다시 복용해야 하는지 확인해야 합니다.
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