[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '혈우병'은 혈액 내 지혈을 도와주는 특정 응고인자가 결핍돼 발생하는 질환이다. 결핍된 응고인자에 따라 혈우병 A(제8 혈액응고인자 결핍), 혈우병 B(제9 혈액응고인자 결핍)로 분류된다.
혈우병 환자들은 아직까지 완치 방법이 없어, '평생' 동안 부족한 응고인자를 혈액 내 주입하는 치료를 해야 한다.
이에 제약사들은 치료제의 효과 및 안전성을 넘어, 환자들의 '삶의 질 향상'에도 신경을 썼다. 대표적으로 '치료 순응도'를 높일 수 있는 투약 방법 및 치료제 사용 편의성 등을 들 수 있다.
이런 혈우병 치료에 있어 '노력파'로 대표되는 제약사가 있다. 바로 '화이자'다.
화이자는 자사의 혈우병 치료제에 상당한 자부심이 있었다. 20년이 넘는 기간 동안 '환자의 삶을 변화시키는 혁신(Breakthroughs that change patients' lives)'을 바탕으로 혈우병 연구 개발을 멈추지 않고 있기 때문이다.
화이자는 환자들의 목소리를 통해 이들이 필요로 하는 부분을 파악하고 끊임없이 임상 연구를 진행했다.
그 덕에 화이자는 전 세계 최초의 유전자 재조합 혈우병 B 치료제 '베네픽스(노나코그알파)'와, 신생아부터 사용 가능한 '1분 주사' 혈우병 A 치료제 '진타 솔로퓨즈(록토코그알파)'를 개발할 수 있었다.
◆ 국내 허가 20주년 맞이한 혈우병 B 치료제 '베네픽스'
혈우병 A의 경우 1987년 유전자 재조합 기술을 이용한 치료제가 등장했다.
반면 혈우병 B(9인자)는 혈우병 중에서도 약 15~20%를 차지하는 드문 유형이다. 혈우병 B의 경우 9인자가 단백질 구조가 복잡하고, 번역 후 변형(Post-translational modification)의 정도가 심해 상대적으로 알맞은 치료법을 찾기 어려웠다.
1990년 초반부터 보충요법에 주로 사용되던 혈장유래 순수 9인자 농축 제제가 치료에 이용되기 시작했으나, 여전히 아쉬움은 존재했다.
혈장유래 제제는 안정적인 공급이 불가능해, 치료제 공급이 수요에 미치지 못하는 현상이 발생했다.
아울러 보충요법은 감염의 위험에서도 자유롭지 못했다. 그래서 혈우병의 주요 이슈는 치료 전략보다도 감염 문제 쪽에 쏠려 있었다.
하지만 1997년 '베네픽스'가 미국 FDA 승인을 받으며 혈우병 B형의 치료 환경은 급속도로 변하기 시작했다.
세계 최초의 유전자 재조합 혈우병 B 치료제 베네픽스는 전 제조 과정에 인간∙동물유래 물질을 배제해 바이러스 유입 가능성을 최소화했다. 또한 다단계 바이러스 안전성 프로그램을 통해 HIV, 간염 바이러스, 파보바이러스 등 혈액을 매개로 감염될 수 있는 병원균의 유입 가능성을 최소화했다.
베네픽스는 전 세계 88개 국가에 승인돼, 20여 년 간 어린이부터 성인까지 효과와 안전성을 보여줬다. 국내에서는 2002년에 허가됐다.
베네픽스는 주기적으로 응고인자를 투여하는 '예방요법(Prophylaxis)'이 활성화되면서 더욱 빛을 보기 시작했다.
혈우병은 유전자 결함에 의한 혈액응고인자 결핍증이므로, 부족한 혈액응고인자를 주 1회~2회 보충해주는 치료를 한다. '보충요법'은 출혈이 있을 때마다 응고인자를 투여하지만, '예방요법'은 주기적 투여를 통해 혈중 응고인자 활성도를 유지시킨다. 예방요법은 중증 출혈을 감소시키고, 환자의 삶의 질 향상을 견인하며 혈우병 치료의 큰 패러다임으로 자리잡았다.
예방요법을 통해 혈우병도 만성질환과 같이 꾸준한 치료를 통해 '관리할 수 있는 질환'이 됐고, 출혈에 대한 우려로 활동을 제한해 왔던 환자들은 운동 등 대부분의 신체 활동이 가능해져 삶의 질이 획기적으로 개선됐다.
세계보건기구와 세계혈우연맹은 혈우병 환자들에게 예방요법으로 출혈과 합병증을 관리하도록 권고하고 있다.
화이자는 전 연령을 대상으로 베네픽스 예방요법에 대한 효과와 안전성을 증명했다.
400 임상은 65세의 중증 혹은 중등증 혈우병 B 환자 50명에게서 베네픽스의 두 가지 예방요법(주 1회 100IU/kg, 주 2회 50IU/kg)의 연간 출혈 발생률(ABR)을 확인한 것이다.
그 결과, 베네픽스 예방요법 기간에서 보충요법 기간 대비 연간 외상성 출혈 발생률 및 자발성 출혈 발생률이 더 낮게 나타났다.
베네픽스 주 1~2회 유지요법의 연간 출혈 발생률은 각각 4.6, 2.6으로, 보충요법의 연간 출혈 발생률 35.1 대비 89.4% 감소한 것으로 드러났다.
화이자는 12-65세 중증 이상 혈우병 B형 환자 대상, 베네픽스의 주 1회 예방요법에 대한 임상 3상 연장 연구를 약 52주간 시행하기도 했다.
베네픽스 100IU/kg으로 주 1회 예방요법을 실시한 결과, 연간 출혈률(ABR)은 보충요법 대비 94% 감소됐고, 절반에 가까운 48%의 환자는 자연 출혈을 경험하지 않았다. 주 1회 예방요법 기간 동안 혈우병 환자들이 자주 경험할 수 있는 관절, 근육/연조직 출혈 등 연간 출혈률의 중앙값(median)은 0으로 나타났다.
이 연구 결과를 바탕으로 베네픽스는 지난 2월 17일 일상적 예방요법에 대한 적응증을 식약처로부터 추가 승인 받았다.
여기서 멈추지 않고 화이자는 6세 이하 소아 중증 혈우병 B 환자를 대상으로 연구를 실시했다. 소아 환자에게 있어 우선적 치료 목표는 '무출혈(Zero Bleed)'이다.
연구 결과, 자발적 연간 출혈률(ABR)은 0.58로 나타났고, 91%의 임상 참여자에서 1회 이하의 관절 출혈 경험이 확인됐다.
한 가지 또 주목되는 점은 베네픽스의 반감기다. 베네픽스 투여 약 일주일 후에도 2IU/dL이 넘는 혈중 농도가 대부분의 환자(62%)에서 유지돼(2.13-10.39IU/dL) 반감기가 연장되는 효과를 보였다.
덕분에 표준 반감기 제제(SHL)나 반감기 연장 제제(EHL)의 구분 없이 베네픽스 하나로 치료의 편의성과 삶의 질 향상을 기대할 수 있게 됐다.
◆ 혈우병 A 환자의 치료 만족도 및 순응도 향상, '진타 솔로퓨즈'
혈우병은 평생 치료제 투여가 필요하므로, 치료를 꾸준히 유지하는 것이 중요하다.
그러나 혈우병 A 환자와 이들의 가족을 대상으로 실시한 설문 조사에서, 실제 처방된 투여 횟수보다 치료제를 적게 투여한다는 응답 비율이 적지 않았다.
이들 중 58.3%는 복약 지시 사항을 준수해 투약에 시간을 들이는 것이 '약물 투약 누락'의 주된 이유라고 꼽았다.
순응도가 우수(처방의 75% 이상 투약)한 가족의 약 30%는 예방요법에 대해 시간이 많이 소요되는 점이 아쉽다고 답했다.
이에 화이자는 혈우병 치료의 '순응도'를 높이는 것에 집중해 왔다.
혈우병 A 치료제 '진타 솔로퓨즈'는 프리필드 듀얼 챔버(PSD) 시린지 제형으로, 빠르고 쉽게 투여할 수 있다. 이를 통해 치료의 만족도 뿐만 아니라 순응도도 향상시켰다.
진타는 1분 이내의 재조합이 가능한 혈우병 A 치료제로, 복잡한 투여 지시 사항과 시간이 많이 소요되는 혈우병 치료에 있어 장점을 가진다.
선호도 조사에서 절반 이상(57.1%)의 환자가 쉽고 빠른 준비 과정을 경험해 기존 치료보다 진타 솔로퓨즈를 선호하는 것으로 나타났다.
또한 진타 솔로퓨즈를 사용 중인 혈우병 A형 성인 남자 환자 86명을 대상으로 한 설문조사 결과, 치료 만족도와 순응도, 사용 편리성 항목 모두 70%가 넘는 수치를 보였다.
◆ 혈우병 환자를 위한 끊임없는 '혁신'
화이자는 단 한 명의 혈우병 환자를 위해 급여를 확대하는 등 이들의 '삶의 질 개선'을 위해 노력해 왔다.
혈우병의 가장 심각한 합병증 중 하나는 외인성 응고인자의 응고 활성도를 중화시키는 '동종 항체(억제인자)'의 형성이다.
항체가 있는 혈우병 환자들은 항체가 없는 환자 대비 생명에 위협적인 출혈을 포함, 빈번한 출혈 등으로 고통받는다. 이는 일상생활에 큰 장애물로 작용한다.
혈우병 환자에게 항체가 발생한 경우, 면역관용요법(immune tolerance induction, ITI)을 시행할 수 있다. 고용량 투여를 일정 기간 진행해 응고인자에 대한 항체를 영구적으로 없애고 지혈을 유도하는 치료법이다.
특히 혈우병 B형에서 항체 발생률은 2~3%로 매우 드물게 발생하는데, 이들에게 필요한 면역관용요법에 대해서는 급여가 적용되지 않아 치료가 어려운 상황이었다.
한국화이자제약은 소수의 혈우병 B 항체 환자를 위해 면역관용요법 급여에 관심을 기울였고, 지난해 6월 베네픽스의 급여를 성공시켰다.
더 나아가 화이자는 혈우병의 새로운 치료 옵션을 제공하는 데에도 노력을 아끼지 않고 있다.
최근 혈우병 치료에 대한 새로운 접근법으로 '비응고인자제제(TFPI-Inhibitor)'와 '유전자 치료제'가 주목을 받고 있다. 화이자도 이와 관련한 지속적인 연구 및 개발을 진행 중이다.
비응고인자제제(TFPI-Inhibitor)는 항응고인자인 TFPI를 억제해 8·9인자가 부족한 혈우병 A·B환자들의 응고시스템이 재균형을 이룰 수 있도록 한다.
유전자 치료제의 경우, 지속적으로 문제를 일으키는 단백질을 단 한 번의 투여로 교정시킨다. 혈우병의 잦은 치료 관리의 부담을 줄이고 혁신적인 이점을 제공할 것으로 기대되고 있다.
한국화이자제약 희귀질환 사업부 대표 김희정 전무는 "화이자는 혈우병 분야의 리딩 기업으로써 환자들의 삶을 변화시키는 연구와 개발에 집중하고 있다"며, "앞으로도 환자들의 삶의 질 개선을 위해 지속적으로 노력할 것이다"라고 말했다.
여기에 한국화이자제약은 혈우병 환자들을 대상으로 다양한 사회공헌활동을 진행해 오고 있다.
세계혈우연맹(World Federation of Hemophilia)은 매년 4월 17일을 '세계 혈우인의 날(World Hemophilia Day)'로 지정했다. 이에 맞춰 화이자는 혈우병에 대한 이해와 인식을 개선하기 위해 다양한 캠페인에 참여해 왔다.
올해에는 한국화이자제약 임직원, 혈우병 진료 의료진, 보건의료 전문 미디어가 함께 '곁에 더 가까이, 혈우인의 찾아라' 캠페인을 개최했다. 혈우병에 대한 정보와 인식이 부족해 질환을 앓고 있음에도 인지하지 못하고 있거나, 적절한 치료 환경이 마련되지 않아 적극적인 치료와 관리가 부족한 환자들을 위해 마련된 행사였다.
한국화이자제약은 혈우병과 관련된 단어를 찾는 '숨은 단어 찾기' 게임에 참여해 저소득 희귀질환 환우를 지원하는 기부금을 마련했으며, 이렇게 적립된 기부금은 대한적십자사에 전달됐다.
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