[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '10년이면 강산도 변한다'는 말이 있다. 그만큼 10년이라는 기간은 결코 짧지 않은 시간이다.
이렇게 긴 시간 동안 연구를 묵묵히 진행한 치료제가 있다. 바로 암젠의 골다공증 치료제
'프롤리아(데노수맙)'다.
프롤리아는 FREEDOM Extension 연구를 통해 무려 10년에 걸쳐 골절 위험 감소 및 골밀도에 미치는 효과와 안전성, 내약성을 입증했다.
이러한 연구로 프롤리아는 단숨에 골다공증에서 중요하게 권고되는 1차 치료제로 자리 잡았다. 프롤리아는 의료진은 물론 환자 모두에게 1차 표준 치료제로 선택되기에 충분하다는 평가를 받고 있다.
암젠이 프롤리아의 10년 임상을 택한 것은 '골다공증'이 '장기 치료'가 필요한 질환임을 정확하게 파악했기 때문이다.
골다공증 치료에는 '중단'의 개념이 없다. 골다공증의 치료 목표는 '골절의 예방'이다. 이 골절 예방을 위해서는 약을 장기적으로 투약해 골밀도를 개선하거나 유지하지는 것이 관건이다.
최근 인구 고령화로 인해 골다공증의 평생 관리와 꾸준한 치료의 중요성이 높아지고 있다.
[비하인드 씬]에서는 프롤리아의 10년 장기 임상 연구 데이터의 가치에 대해 알아본다.
◆ 암젠이 골다공증의 '장기 치료'에 주목한 이유
'골다공증'은 뼈를 구성하는 골기질과 무기질이 꾸준하고 서서히 감소하는 질환이다.
골밀도는 평균 35세 정도에 가장 높고 그 이후 나이가 들어가며 점점 낮아지는데, 특히 여성의 경우 폐경 후 5년간 급속하게 골밀도가 감소할 수 있다.
이처럼 골밀도가 감소하면 결과적으로 뼈가 약해져 부러지기 쉬운 상태가 된다. 골다공증 환자는 일상 생활에서 넘어지거나 부딪혀 가벼운 충격을 받는 것만으로도 뼈가 부러질 수 있다. 심할 경우 재채기와 같은 작은 충격으로 골절이 발생하기도 한다.
따라서 골다공증 치료는 완치가 아닌 '골절 예방'을 목표로 한다. 목표를 달성하기 위해서는 꾸준한 치료가 필수적이다. 치료를 통해 골밀도가 높아졌다 해도, 치료를 중단하면 골밀도는 서서히 감소해 또 다시 골절 위험에 노출된다.
하지만 우리나라의 골다공증 치료율은 저조한 편이다. 대한골대사학회 자료에 따르면 국내 50대 성인 5명 중 1명이 골다공증을 앓고 있지만, 이들 중 약물 치료를 받고 있는 비율은 단 33.5%에 불과했다.
이마저도 치료를 잘 유지하지 않아, 치료 중단율이 치료 시작 6개월 차에 이미 54.6%로 절반을 넘어섰다. 이후 1년 차에 66.8%, 2년 차에는 약 80%까지 중단율이 높아졌다.
분명한 것은 치료를 지속적으로 하면 골다공증 골절 예방이 가능하다는 점이다. 골다공증 치료를 통한 골밀도 개선은 골다공증으로 인한 골절 위험을 감소시키는 가장 확실한 방법이다.
미국국립보건연구소재단(FNIH)과 미국골대사학회(ASBMR)가 진행한 메타 분석 결과는 이러한 의견에 힘을 보탠다. 재단과 학회는 골다공증 치료 과정에서 변화한 골밀도와 골절 위험 감소 간 연관성을 살펴봤다.
연구 결과, 24개월의 치료 기간 동안 골밀도가 개선될수록 골절 위험이 상당히 감소하는 것으로 나타났다.
한양대학교병원 류마티스내과 최찬범 교수는 "골다공증은 골절 직전까지 특별한 증상이 없어 자칫 치료를 소홀히 여기기 쉽다"고 말했다.
이어 그는 "골다공증 치료는 골밀도를 높여 결과적으로 골절을 예방하는 것이 주요한 목표이다. 골절은 일상 생활에 큰 불편을 초래할 뿐만 아니라 또 다른 골절의 발생 위험을 증가시킨다. 골다공증 치료를 장기적으로 지속해 이를 사전에 예방하는 것이 중요하다"고 강조했다.
이런 가운데 등장한 프롤리아는 그동안의 골다공증 치료와는 확실히 달랐다.
먼저 6개월 1회 주사한다는 투약 방법은 환자의 편의성을 크게 높이면서, 장기적이고 지속적인 치료에 긍정적인 영향을 미쳤다.
그리고 프롤리아는 이전에는 없던 혁신 신약(First in Class)으로, 골밀도 증가 효과를 나타내는 '골흡수억제제'로 분류된다. 보다 구체적으로 살펴보면 프롤리아는 뼈를 파괴하는 파골 세포의 활동에 필수적인 단백질 RANKL을 직접 표적해 골 흡수를 효과적으로 억제한다.
덕분에 프롤리아는 골다공증 치료제 중 '최초의 생물학적 제제'라는 타이틀을 갖게 됐다.
암젠은 1995년 뼈를 만드는 조골세포가 생산하는 단백질 OPG(Osteoprotegerin)를 발견하고, 1998년 OPG에 결합하는 OPGL이 RANKL과 동일하다는 것을 확인했다. 이에 암젠은 2001년 6월, OPG의 Fc 융합 단백질에 대한 임상을 시작했는데, 이것이 바로 프롤리아가 사람에게 투여된 첫 사례다.
골다공증의 원인이 되는 근본적인 물질을 정확하게 표적하는 프롤리아의 기전적 특성으로, 암젠은 10년이라는 장기 연구에 착수하는데 자신감을 갖게 됐다.
최 교수는 "프롤리아는 기본적으로 골흡수를 효과적으로 억제하는 작용 기전을 가지면서도 6개월 간격으로 1년에 단 2번만 투여하면 된다는 편의성을 지닌다. 출시 당시 환자들의 투약 순응도를 높임으로써 지속 치료율을 개선할 수 있을 것이라는 기대를 모았다"고 말했다.
◆ '프롤리아'의 10년 간의 대규모 임상연구
프롤리아의 10년 간의 대규모 임상 연구는 성공적이었다. 이 연구 데이터로 프롤리아는 골다공증에 본격적으로 '장기 치료' 패러다임을 도입한 치료제로 평가됐다.
암젠은 골다공증의 '장기 지속 치료' 중요성에 주목해 10년이라는 긴 시간에 걸쳐 프롤리아의 유효성과 안전성을 확인하는 연구 프로젝트를 기획했다.
암젠은 60~90세의 폐경 후 골다공증 여성 약 7,800명을 대상으로 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약통제 연구를 진행하고, 치료 3년 시점에서의 결과를 발표했다.
FREEDOM이라 명명된 이 연구에서 프롤리아는 3년 간 위약 대비 주요 골다공증 골절이 일어나는 모든 부위의 골절 위험을 매년 유의하게 감소시켰다. 척추, 고관절, 비척추 부위의 골절 위험은 각각 위약 대비 68%, 40%, 20% 감소했고, 요추 및 전체 고관절의 골밀도도 위약 대비 통계적으로 유의하게 증가했다.
특히 척추 부위에서는 프롤리아를 단 2번 투여한 치료 1년 시점부터 유의하게 골절 위험이 감소했다. 고관절 부위의 경우 75세 이후의 고관절 골절 고위험군 환자에서의 골절 위험을 62%까지 감소시켰다.
암젠은 프롤리아의 FREEDOM 연구 결과를 발표한 이후에도 7년 동안 임상을 이어갔다.
FREEDOM Extension 연구에는 FREEDOM 연구에 참여한 폐경 후 골다공증 여성 4,550명이 참여했다.
해당 연구에서 프롤리아 투여군은 치료 10년 시점에도 척추와 비척추 골절 발생률이 2% 미만으로 낮게 유지됐으며, 척추 및 고관절 부위의 골밀도가 치료 후 10년 시점까지 각각 21.7%, 9.2%까지 지속적으로 증가했다.
FREEDOM Extension 연구는 10년 간의 암젠의 노력에 종지부를 찍게 할 만큼 의미가 있었다.
기존의 다른 골흡수억제제들은 장기 투여 임상에서 치료 1~3년 시점부터 골밀도 증가를 보이지 못하는 '플라토(Plateau, 소강상태)'가 나타났다. 그런데 프롤리아는 계속 골밀도가 증가해, 장기 치료에 보다 적합한 치료제임을 인정받았다.
아울러 비척추골절의 경우, 프롤리아 3년 이하 치료군보다 4년 이상 치료군에서 추가적인 골절 위험 감소를 보였다. 이 부분도 프롤리아의 장기 치료 이점을 뒷받침한다.
내약성의 경우, 치료 3년 시점인 FREEDOM 연구에서 프롤리아 투여군의 악성 종양(암), 감염, 심혈관계 질환, 저칼슘혈증 등의 위험은 증가하지 않았다. 이러한 우수한 내약성은 치료 10년 시점의 FREEDOM Extension 연구까지 지속돼 일관된 안전성 프로파일을 보여줬다.
최찬범 교수는 "프롤리아가 진행한 10년 간의 FREEDOM Extension 연구는 골다공증의 장기 치료 중요성이 강조되고 있는 상황을 고려할 때, 치료제 선택의 분명한 기준점이 될 수 있다"고 말했다.
이어 그는 "프롤리아는 장기간 투여 시 실제 치료 효과와 안전성을 객관적인 데이터로 처음 제시했다. 골다공증의 장기 치료 시대로 이끌기에 충분했다"고 답했다.
이 밖에도 프롤리아는 골다공증 첫 치료 여성 환자와 비스포스포네이트로 치료받은 경험이 있는 여성 환자 모두에서 유의한 골밀도 개선 효과를 증명했다.
DECIDE 연구는 골다공증 치료를 처음 받는 폐경 후 여성 1,189명을 대상으로 12개월 간 진행한 임상이다. 프롤리아 투여군의 요추, 대퇴 경부, 대퇴골 전체에서의 골밀도는 알렌드로네이트 투여군 대비 각각 1.1%, 0.6%, 1.0% 유의하게 더 높게 나타났다.
골절 위험성을 확인할 수 있는 골표지자 지표도 프롤리아 투여군이 알렌드로네이트 투여군에 비해 유의하게 낮았다.
STAND, TTI, TTR, TTZ 연구는 과거 비스포스포네이트로 치료받은 환자 중 치료를 중단했거나 순응도가 낮았던 폐경 후 여성을 대상으로 한 임상이다. 이 연구에서도 프롤리아의 효과는 명확했다.
비스포스포네이트 계열인 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트, 졸레드로네이트 투여 환자군 대비 프롤리아를 단 2회 투여한 치료 1년 시점에 척추, 대퇴경부, 고관절 부위의 유의한 골밀도 개선이 있었다.
이와 같은 연구들은 프롤리아가 기존에 비스포스포네이트 계열 치료제를 투여하던 환자에게도 높은 치료적 이점을 제공할 수 있음을 시사한다.
◆ '프롤리아', 인정받는 골다공증 1차 표준 치료
프롤리아는 장기간의 유효성 및 내약성을 확인한 임상 데이터를 기반으로 주요 골다공증 치료 가이드라인에 1차 치료제로 당당히 이름이 올라가 있다.
프롤리아는 미국임상내분비학회와 미국내분비학회, 미국골다공증재단, 호주골다공증학회, 미국폐경학회 등 글로벌 가이드라인에 이어, 국내 대한골대사학회 진료지침에서도 1차 치료제로 권고되고 있다. 이에 더해 골절이 없는 골다공증 환자부터, 골절을 경험한 중증 골다공증 환자 모두에게 1차 치료 옵션으로 고려할 수 있다고 안내되고 있다.
지난 16년간 전 세계 약 600만 명 이상에게 처방된 프롤리아는 실제 진료 현장에서 더욱 그 가치를 인정받고 있다.
국내에서도 2016년 11월 출시된 이후, 2019년 4월 1차 치료에 건강보험 급여가 적용됨으로써 골다공증 1차 치료제로 확실히 자리매김했다.
최찬범 교수는 "골다공증은 질환 특성상 환자군이 주로 고령층인 만큼 치료제 선택에 신중할 수밖에 없다"고 말했다.
그는 "프롤리아는 장기 치료 시의 효과와 안전성 데이터를 보유하고 있으며, 치료 기간이 길더라도 계속적인 골밀도 증가 효과를 보인다. 또한 약 6개월이라는 긴 투약 주기로 편의성까지 높아 골절 예방을 위한 골다공증 1차 치료제로 우선 선택할 수 있는 조건을 두루 갖췄다"고 덧붙였다.
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