[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] '당뇨병'으로 인한 '고혈당'은 전신에 다양한 합병증을 발생시킨다. 이는 이미 잘 알려져 있는 사실이다.
그래서 최근 당뇨병 치료는 단순히 혈당 조절에만 초점을 맞추지 않고, 동반질환까지 포괄적으로 관리하는 방향으로 변해가고 있다.
당뇨병의 가장 큰 사망 원인은 심부전, 심근경색, 뇌졸중 등 '심혈관질환'이다. 당뇨병 환자의 65%가 심부전, 심근경색 같은 심혈관질환이나 뇌졸중으로 사망한다. 당뇨병 환자는 당뇨가 없는 사람에 비해 심혈관질환의 발생 위험이 2~5배 높은 것으로 보고됐다.
동시에 당뇨병성 '신장질환'은 당뇨병 환자의 20~40% 정도에서 발생한다. 신장질환은 제2형 당뇨병에서 가장 큰 사망 원인인 심혈관질환의 위험도를 나타내는 지표로도 활용된다.
신장은 당뇨병의 영향을 밀접하게 받기 때문에 기능이 저하돼 합병증이 발생하기 쉽다. 말기 신장질환으로 악화되면 혈액 투석이나 신장 이식이 필요하므로, 반드시 초기부터 적극적인 관리가 필요하다.
따라서 국내외 학회들은 당뇨병 환자에서 심혈관질환 관리와 신장 기능 보호를 강조하고 있다.
이 맥락에서 당뇨병 치료제 중, 심혈관질환, 신장질환 영역에서 임상적 혜택을 확인한 'SGLT-2 억제제'가 주목받고 있다. SGLT-2 억제제는 여러 임상연구에서 심혈관계 질환 및 만성 신장질환에 대한 종합적인 치료 혜택을 보여준 바 있다.
아스트라제네카의
'포시가(다파글리플로진)'는 국내 최초로 승인된 SGLT-2 억제제로, 강력하고 선택적인 경구용 혈당 강하제이다.
DECLARE-TIMI 58 연구를 통해 포시가는 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관 및 신장 이점을 확인했다. 아울러 포시가는 당화혈색소(HbA1c) 수치를 지속적으로 감소시킬 뿐 아니라 체중과 혈압 감소 작용을 보였고, 저혈당 발생률이 낮았다.
DAPA-HF와 DAPA-CKD 연구에서 포시가는 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전과 만성 신장병 환자를 대상으로 위약 대비 우월한 치료 효과를 나타냈다.
덕분에 포시가는 국내 SGLT-2 억제제 중 최초로 만성 심부전과 만성 신장병 치료제로도 허가를 받았다. 당뇨병·심장·신장을 통합적으로 관리할 수 있는 치료제의 탄생이다.
[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기]에서는 제2형 당뇨병과 심장, 신장을 통합 관리하는
'포시가'의 임상적 이점과 그 가치에 대해 알아본다.
*[알아두면 쓸데있는 신기한 약 이야기, 이하 알.쓸.신.약]은 치료제에 대해 '환자의 시각'에서 질문을 만들고, 제약사 관계자나 관련 의사에게 답변을 듣는 코너입니다. 답변 내용은 최대한 쉽게 해설하기 위해 일부 각색될 수 있습니다.
◆ 당뇨병과 합병증 치료‥그 중심에 있는 'SGLT-2 억제제'
대한당뇨병학회에서 발표한 2020년 팩트시트에 따르면, 30세 이상 성인 약 7명 중 1명(13.8%), 65세 이상 성인에서는 약 10명 중 3명(27.6%)이 당뇨병 환자로 나타났다.
당뇨병 환자가 조심해야 할 것은 '합병증'이다. 이 당뇨병 합병증은 꾸준히 증가하고 있으며 그 중에서도 '심혈관질환'의 위험성이 매우 높다.
실제로 당뇨병 환자는 심혈관질환 위험이 정상인보다 2배 이상 높다. 따라서 심혈관질환은 당뇨병 환자들의 입원하는 첫번째 요인으로도 꼽히며, 허혈성 심질환은 당뇨병 환자의 가장 흔한 사망 원인이다.
국내 최초의 SGLT-2 억제제 '포시가'는 강력한 혈당 강하 효과를 기반으로 당뇨병 환자의 심혈관 안전성 및 예방에 이점을 보였다.
포시가의 가장 대표적인 임상은 'DECLARE-TIMI 58'이다. SGLT-2 억제제 계열 중 최대 규모(17,160명)이면서 최장 기간(4.2년)의 진행된 연구다.
DECLARE-TIMI 58는 제2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환으로 인한 사망을 1차 유효성 평가지표로 내세웠다.
그 결과, 포시가는 심혈관질환 기왕력 없이 위험인자만 보유한 제2형 당뇨병 환자를 최다(연구 참여 환자의 59.4%) 포함해 당뇨병 환자들에서의 심혈관 혜택을 확인했다.
나아가 포시가는 DECLARE-TIMI 58 하위 분석 연구를 통해 심박출 상태와 관계없이 심부전으로 인한 입원의 위험을 줄였다. 심박출률이 45% 미만인 박출률 감소 심부전(HFrEF) 동반 제2형 당뇨병 환자에서 포시가는 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망의 위험을 38% 낮췄다.
또한 포시가가 가진 제2형 당뇨병 환자의 심혈관질환의 혜택은 최초의 리얼월드 연구인 CVD-REAL에서도 확인됐다. 이는 실제 진료 현장에서의 SGLT-2 억제제의 경구 혈당강하제 대비 심혈관계 이점을 검토하기 위해 진행됐다.
이러한 연구 결과를 기반으로 포시가를 비롯한 SGLT-2 억제제는 대한당뇨병학회, 미국당뇨병학회(ADA), 유럽심장학회·유럽당뇨병학회, 미국심장학회 등 국내외 주요 학회에서 제정한 가이드라인에서 '심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 심혈관 이익'을 고려해 권고되고 있다.
포시가는 여기서 멈추지 않고 DAPA-HF 연구를 진행했다. 포시가는 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전 환자의 심혈관질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험성 감소 및 안전성을 보여줬다.
이 데이터로 포시가는 2020년 12월 식품의약품안전처로부터 제2형 당뇨병 동반 유무와 관계없이 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자 치료의 적응증 확대를 승인받았다.
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Q. 당뇨병 치료제는 경구제에서부터 주사제까지 종류가 매우 다양한 것 같아요. 당뇨병 치료제의 종류와 SGLT-2 억제제의 특징을 알려주세요.
김성래 교수(부천성모병원 내분비내과) = 당뇨병 치료제의 종류는 인슐린 의존 여부에 따라 구분됩니다.
인슐린에 의존적인 작용 기전의 약제로는 지방조직, 근육 및 간에서 인슐린 감수성을 개선하는 치아졸리딘디온제와 메트포르민, 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 설폰요소제, GLP-1 유사제, DPP-4 억제제, 메글리티나이드 등과 인슐린을 대체하는 인슐린 주사가 있습니다.
인슐린에 비의존적인 작용 기전을 가진 약제로는 신장에 작용하는 SGLT-2 억제제와 상부 위장관에 작용하는 알파-글루코시다제 억제제 등이 있습니다.
초창기 SGLT-2 억제제의 가장 큰 특징은 체중 및 혈압 감소 효과였습니다.
그런데 여기에 SGLT-2 억제제의 만성 심부전 관련 임상과 만성 신장병 관련 임상 연구 결과가 추가적으로 나왔죠. SGLT-2 억제제가 혈당 강하 뿐만 아니라 신장과 심장에 이점을 보인다는 것이 새롭게 밝혀졌습니다.
이에 일부 SGLT-2 억제제는 당뇨병 치료제를 넘어, 신장(만성 신장병)과 심장(만성 심부전)영역까지 적응증을 확대하고 있는 중입니다.
Q. 당뇨병 치료에서 '합병증 관리'가 중요한 이유는 무엇인가요?
김성래 교수 = 당뇨병의 만성 합병증은 크게 미세혈관 합병증(당뇨병성 망막병증, 신장병 및 신경병증)과 대혈관 합병증(동맥경화성 심혈관질환, 뇌혈관질환 및 말초혈관질환)으로 나눌 수 있습니다. 그리고 이러한 합병증은 환자의 삶의 질을 떨어뜨리고 생명까지 위협할 수 있습니다.
당뇨병 환자는 정상인에 비해 심혈관질환으로 인한 입원 위험이 2배 이상 높습니다. 당뇨병 환자들이 입원하는 첫번째 원인으로 꼽히는 것이 바로 심혈관질환입니다.
허혈성 심질환은 당뇨병 환자의 가장 흔한 사망 원인이기도 합니다.
신장 합병증 역시 중요한 문제인데요. 당뇨병 환자의 39%는 당뇨병성 신장병증을 가지고 있을 것으로 추정되며, 투석 치료를 받고 있는 신장병 환자의 가장 많은 발병 원인도 당뇨병이라고 알려져 있습니다.
만성 신장병은 환자 1인당 진료비가 가장 높은 질병이라 문제가 더 심각하죠.
그렇기 때문에 당뇨병 환자의 심장과 신장을 함께 고려해 합병증을 관리하는 것이 매우 중요합니다.
Q. SGLT-2 억제제 계열의 치료제가 심혈관 합병증에 어떠한 이점이 있는지 궁금해요.
김성래 교수 = 엠파글리플로진의 EMPA-REG OUTCOME, 카나글리플로진의 CANVAS, CREDENCE, 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58와 얼투글루진의 VERTIS-CV 등 다섯 가지 연구를 모두 메타분석 해보면, SGLT-2 억제제 투약 시 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생률이 10% 유의하게 감소했습니다.
각 연구간 이질성이 낮고 일관성이 높았어요. 특히 SGLT-2 억제제를 복용한 환자군에서 심부전으로 인한 입원 위험을 크게 낮췄죠.
또한 호주에서 SGLT-2 억제제에 대한 4가지 대규모 연구(EMPA-REG(엠파글리플로진, 자디앙), CANVAS, CREDENCE(카나글리플로진, 인보카나), DECLARE-TIMI 58(다파글리플로진, 포시가)를 체계적으로 문헌 고찰한 결과, 제2형 당뇨병 환자는 임상적 특징과 관계없이 SGLT-2 억제제로 심혈관 혜택을 얻을 수 있었습니다.
다만 SGLT-2 억제제 치료 시 주요 심혈관계 사건(MACE) 예방 효과를 12% 얻을 수 있었지만, 1차 예방 측면에서는 통계적으로 유의하지 않았습니다.
Q. SGLT-2 억제제 중 '포시가'만의 차이점을 알고 싶어요.
김성래 교수 = 포시가는 심혈관계 안전성을 잘 보여주는 DECLARE-TIMI 58이란 연구가 있습니다. 연구 결과, 위약 대비 주요 심혈관계 사건(MACE) 안전성 비열등성을 확인했으며, 위약 대비 심부전으로 인한 입원 및 심혈관질환으로 인한 사망 발생 위험이 감소했어요.
DECLARE-TIMI 58은 심혈관계 질환 기왕력 없이 위험인자들을 지닌 환자를 가장 많이 포함했다는 점에서 큰 의미를 가지고 있습니다. 무려 약 60%가 저위험군(MRF)이었죠. 포시가는 1차 예방 집단에서 주요 심혈관계 사건(MACE)의 위험을 증가시키지 않았고, 위약 대비 심부전으로 인한 입원 및 심혈관질환으로 인한 사망 발생 위험을 감소시켰습니다.
Q. 최근 SGLT-2 억제제가 제2형 당뇨병 치료를 넘어 만성 심부전 치료제로도 허가를 받았다고 알고 있습니다. 여기에 의미를 부여할 수 있나요?
김성래 교수 = 포시가는 재작년 12월 DAPA-HF 연구를 기반으로 SGLT-2 억제제 계열에서는 최초로 만성 심부전 적응증을 획득했습니다.
심부전은 그 예후가 좋지 않아 발생 후 평균 5년 생존율이 남자가 35%, 여자가 50% 정도로 매우 낮습니다. 대규모 임상시험에서 심부전 개선 효과가 두드러지게 나타난 포시가의 등장은 심부전 치료 현장에서 매우 큰 의미가 있죠.
해당 허가의 근거가 된 DAPA-HF 연구에서 포시가는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자에서 위약 대비 심부전 악화 또는 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 26% 낮췄고, 심부전 환자 예후를 크게 개선시켰습니다.
특히 이러한 효과는 포시가 복용 후 28일부터 빠르게 확인됐어요. 또한 EMPEROR-Reduced에서 보여주지 못한 만성 심부전(HF) 환자에서의 심혈관 질환 사망 위험 감소를 보여줬습니다.
◆ 당뇨병성 신장질환 혜택 확인‥포시가, 통합관리 옵션으로 평가
제2형 당뇨병 환자가 동반 관리해야 하는 합병증은 심혈관질환만 있는 것이 아니다. '신장질환'도 있다.
당뇨병과 심장, 그리고 '신장질환'은 서로 영향을 미친다.
우리나라 당뇨병 환자의 동반질환 비율을 살펴보면 신장병증은 30.3%에 달하는 것으로 나타났으며, 당뇨병 환자에서 처음 발생한 심혈관/신장 합병증을 살펴봤을 때 36%는 만성 신장병이었다.
무엇보다 당뇨병 환자는 당뇨병이 없는 환자보다 신장 기능을 나타내는 지표인 사구체여과율(GFR) 수치가 더 빠르게 감소했다. 당뇨병성 신장질환이 진행되면 신장의 기능이 크게 떨어졌다.
포시가는 이 신장질환에서도 임상적 혜택을 증명했다.
DECLARE-TIMI 58 연구를 통해 포시가는 2차 신장 복합 평가지표(eGFR 40% 이상 감소, 말기 신질환, 신장 또는 심혈관질환으로 인한 사망)에서 위약 대비 24% 감소를 나타냈다. 하위 분석에서는 위약 대비 eGFR이 60ml/min/1.73m2 미만으로 40% 이상 지속적인 감소, 말기 신질환 혹은 신장 질환으로 인한 사망 위험을 47% 낮추는 결과를 보였다.
포시가는 당뇨병성 신장병 치료에 표준 치료로 사용되는 ACE억제제/ARB 복약 유무와도 관계없이 위약 대비 신장 기능 보존에 기여했다.
포시가의 신장질환 이점은 SGLT-2 억제제의 신장 기능 보존 등과 관련한 리얼월드 연구에서도 확인됐다.
대한당뇨병학회는 2021 당뇨병 진료 가이드라인에서 알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율이 감소한 경우, 포시가와 같이 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 우선 고려하도록 권고했다.
미국당뇨병학회 또한 2022 당뇨병 가이드라인에 심부전, 만성 신장병을 동반한 환자는 심부전 혹은 신장에서 혜택을 입증한 SGLT-2 억제제를 사용할 것을 권고했다.
유럽당뇨병학회·유럽심장학회에서는 2019 당뇨병, 전당뇨병 및 심혈관질환 가이드라인에 SGLT-2 억제제를 당뇨병성 신장병 진행을 감소시키는 약제로 권고했다.
국제신장학회(KDIGO)는 사구체 여과율 30ml/min/1.73m2 이상인 제2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자에게 신체활동과 식이요법, 체중 감량 등의 생활습관 교정과 함께 1차 치료제로 메트포르민과 SGLT-2 억제제 병용을 권고했다.
이밖에 포시가는 DAPA-CKD를 통해 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 만성 신장병 환자에게도 신장 보호 효과(eGFR의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망 위험성 감소)를 입증했다.
이에 따라 2021년 8월, 포시가는 국내 SGLT-2억제제 최초로 식품의약품안전처로부터 제2형 당뇨병 동반 유무와 관계없이 만성신장병 환자 치료에 적응증 확대를 승인받았다.
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Q. 당뇨병 환자가 심혈관질환 외에 신장질환을 함께 관리해야 하는 이유는 무엇인가요?
김성래 교수 = 국내 제2형 당뇨병 환자의 신장병증 동반률은 39%로 2006년 대비 유병률은 1.5배 증가한 것으로 나타났습니다.
또한 제2형 당뇨병 환자의 신장 기능의 10년 생존율은 40%로 매우 낮을 뿐만 아니라, 당뇨병이 없는 환자보다 연평균 사구체여과율(eGFR) 수치가 약 2배 더 빠르게 감소하는 것으로 밝혀졌죠.
국내 만성 신장병 환자는 평균 9%로 매해 꾸준히 증가하고 있습니다. 만성 신장병 유병률의 가장 흔한 발병 원인이 당뇨병(50.62%)이라는 연구 결과도 발표된 바 있습니다.
그러나 만성 신장병 진료를 받은 환자는 한 해에 약 20만명에 불과하며, 이는 전체 추정 환자의 5% 미만으로 보고 있습니다.
그래서 주요 가이드라인은 당뇨병 환자에서의 신장질환 조기 검진을 강조하고 있죠.
과거에는 당뇨병 적정성 평가에서 '당뇨병성 신증 선별검사' 시행 시, 소변 알부민 배설검사 또는 사구체여과율 관련 검사를 선택 시행했습니다. 그런데 2021년 11월 발표된 제11차 당뇨병 적정성 평가는 기존 방법에서 '모두 시행'으로 변경됐어요. 그리고 오는 10월부터 시행되는 제12차 당뇨병 적정성 평가에서는 '당뇨병성 신증' 선별검사가 모니터링 지표에서 평가 지표로 상향될 예정입니다.
대한당뇨병학회의 당뇨병 진료지침에서도 당뇨병 진단 시 매년 1회 이상 소변 알부민 배설량과 사구체 여과율을 평가하도록 권고하고 있습니다.
Q. 당뇨병을 진단 받은지 얼마 되지 않았습니다. 합병증 예방을 위해 초기부터 포시가를 사용할 수 있나요?
김성래 교수 = 최근 합병증 관리를 중점으로 변화하는 당뇨병 치료 패러다임에 발 맞춰, 국내외 학회들의 가이드라인에서는 신장질환으로 진단될 경우 SGLT-2 억제제의 우선 사용이 권고되고 있습니다.
나아가 포시가는 신장 기능이 정상인 당뇨병 환자군에서도 신장 이점을 입증했어요.
DECLARE 연구에서 포시가는 신장 기능이 정상인 환자군을 대상으로 신장복합변수(eGFR이 최소 40% 이상 감소하여 60mL/min/1.73m2 미만으로 지속적인 감소, 말기 신장병 혹은 신장질환으로 인한 사망)를 47% 낮췄습니다.
또한 만성 신장병의 조기 발견 지표인 알부민뇨의 결과를 살펴보아도, 포시가는 알부민뇨 병력 유무와 상관없이 지속적인 알부민뇨증의 새로운 발병을 위약 대비 감소시켰죠. 이를 통해 포시가는 신장 기능이 정상인 당뇨병 환자군에도 충분한 예방 효과를 가졌다고 말할 수 있습니다.
Q. 당뇨병 환자의 신장질환 치료 관련 국내외 가이드라인을 자세하게 설명해 주세요.
김성래 교수 = 대한당뇨병학회는 2021 당뇨병 진료 지침을 통해 알부민뇨가 있거나 추정사구체여과율이 감소한 경우, 심혈관 및 신장 이익이 입증된 SGLT-2 억제제를 포함한 치료를 우선 고려하라고 권고했습니다.
미국당뇨병학회 역시 2021 당뇨병 가이드라인에서 심부전, 만성 신장질환을 동반한 환자인 경우, 심부전 혹은 신장에서 혜택을 입증한 SGLT-2 억제제를 사용하라고 권고했죠.
또한 유럽심장학회와 유럽당뇨병학회는 2019 당뇨병, 전당뇨병 및 심혈관질환 가이드라인에서 만성 신장병 관리 영역 중 SGLT-2 억제제를 당뇨병성 신증 진행을 감소시키는 약제로 권고했습니다.
국제신장학회도 2020년 만성신장병 환자의 당뇨병 관리 가이드라인에서 제2형 당뇨병 동반 만성 신장병 환자에게 신체 활동과 식이요법, 체중 감량 등의 생활습관 교정 및 1차 치료제로 메트포르민과 SGLT-2 억제제 병용을 권고했습니다. 이 근거로 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58 연구 등을 검토한 바 있습니다.
Q. 제2형 당뇨병 환자는 어느 시점부터 신장 관리를 위해 SGLT-2 억제제를 고려하면 될까요?
김성래 교수 = DAPA-CKD 연구에서 포시가는 만성 신장병 2-4기 환자 중 제2형 당뇨병을 동반한 경우, 1차 복합평가변수인 eGFR의 50% 이상 지속적인 감소, 말기 신장병 발생, 신장질환 혹은 심혈관질환으로 인한 사망을 위약 대비 36% 유의하게 감소시켰습니다.
당뇨병을 동반한 만성 신장병 환자에서 효과를 보였다는 점은, 강력한 신장 보호 효과를 입증했다고 볼 수 있죠.
또한 DECLARE 연구에서 포시가는 신장 기능이 정상인 당뇨병 환자군에도 이점을 보였습니다.
예방부터 치료까지 가능하기 때문에 조기부터 포시가를 적극적으로 사용하는 것이 도움이 될 것입니다.
Q. 향후 심부전 및 만성 신장병 치료영역에서 포시가의 역할은 어디까지 확대될까요?
김성래 교수 = 포시가는 DECLARE-TIMI 58 연구를 기반으로 여러 연구를 실시했고, DAPA-HF 연구로 당뇨병을 넘어 만성 심부전에서도 효과가 있다는 것을 증명했습니다. 국내에서는 2020년 12월, 이를 근거로 만성 심부전애 적응증을 허가받았어요. 그리고 2021년 8월, 포시가는 만성 신장병 적응증까지 허가됐죠.
국내에서는 유일하게 포시가가 당뇨병, 만성 심부전, 만성 신장병에 적응증이 있는 약제입니다.
궁극적으로 당뇨병 환자는 심혈관질환, 신장질환이 함께 관리가 돼야 한다고 보고 있습니다. 심장과 신장은 유기적인 관계를 가지고 있기 때문에 전체적으로 관리하는 것이 매우 중요합니다.
포시가는 이러한 '당뇨병·심장·신장 통합 관리의 시대'의 중심에 있는 약제입니다. 그래서 미래가 더 기대됩니다.
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