'피크레이'와 'PIK3CA 변이'‥HR+/HER2- 유방암 치료를 바꾸다

HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 약 40%에서 나타나는 PIK3CA 돌연변이
예후 나빴던 PIK3CA 유전자 변이 환자‥'피크레이'가 '맞춤 치료'를 가능하게 해

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[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 한국노바티스의 '피크레이(알펠리십)'가 출시된 후 뚜렷하게 바뀐 점이 있다. 

'호르몬수용체 양성(HR+), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암'에도 유전자 변이를 기반으로 한 개인 맞춤 치료(Personalized Healthcare)가 가능해졌다는 점이다. 그동안 유방암에는 HER2 양성 표적치료법이 가장 많이 사용돼 왔다.

전체 유방암 유형에서 가장 많은 비중(약 74%)을 차지하는 HR+/HER2- 유방암에는 치료법이 비교적 더디게 개발됐다. 

최근에 들어서야 레트로졸 또는 풀베스트란트와 병용으로 사용하는 'CDK4/6 억제제'가 개발되면서 HR+/HER2- 전이성·진행성(advanced breast cancer, aBC) 유방암의 표준 치료가 재정립된 상태.

여기에 한 번 더 의미있는 치료적 발전이 이뤄졌다. HR+/HER2- 전이성 유방암에서 30-40%로 나타나는 'PIK3CA 변이'를 표적으로 하는 '피크레이'가 개발됐기 때문이다. PIK3CA 변이는 전이성 유방암에서 가장 흔한 변이이지만 적용할 치료제가 없어 오래도록 갈증으로 남아있었다. 

그런데 피크레이는 PIK3CA 유전자 변이 동반 HR+/HER2- 폐경 후 진행성∙전이성 유방암의 최초이자 유일한 표적치료제다. 

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메디파나뉴스는 신촌 세브란스병원 종양내과 김민환 교수<사진>를 만나, PIK3CA 유전자 변이 동반 HR+/HER2 전이성 유방암 치료에 대해 들어봤다.  

◆ 'HR+/HER2- 유방암'과 'PIK3CA 변이'

 

호르몬수용체 양성(HR+), 사람상피세포성장인자수용체2 음성(HER2-) 유방암은 전체 유방암의 약 74%를 차지할 만큼 가장 흔한 유형이다.

그러나 표준 치료인 내분비요법 이후 내성 환자에서는 십수 년간 치료 옵션이 제한적이었다.  

그런데 'CDK4/6 억제제'가 출시되면서 HR+/HER2- 유방에는 큰 치료적 발전이 있었다. CDK4/6 억제제는 아로마타제 억제제, 풀베스트란트와의 병용으로 뛰어난 시너지 효과를 낸다. 

CDK4/6 억제제는 1차 및 2차 내분비요법에 사용되며 무진행 생존기간 및 항암화학요법의 도입 시기를 약 2배 지연시켰다. 동시에 폐경 전/후 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자들의 신체적·정서적 기능 및 삶의 질 유지에 기여했다.  

이제 HR+/HER2- 유방암 치료는 한 번 더 발전을 예고했다. HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 약 40%에서 나타나는 'PIK3CA 돌연변이'에 대한 대응이 가능해진 것이다. 

PIK3CA 변이는 불량한 예후와 관련이 깊다.

PIK3CA 돌연변이를 동반한 HR+/HER2– 전이성 유방암 환자들은 PIK3CA 돌연변이가 없는 환자들에 비해 항암화학요법에 대한 민감도가 떨어지고, 불량한 전체 생존기간을 보였다.

또한 PIK3CA 돌연변이는 내분비요법에 대한 내성과도 연관이 있다. PIK3CA 돌연변이에 의한 PI3K 신호전달경로의 과활성화는 유방암 세포의 후천적 내분비요법 내성을 발생시킬 수 있다.

내분비요법은 HR+/HER2– 진행성 유방암 환자에게 권고되는 치료법이다. 하지만 최대 20%의 환자들은 내분비요법에 대한 새로운 내성(de novo resistance)을 갖게 되고, 내분비요법 내성의 발생은 전이성 유방암 치료에서 피하기 어렵다.

다행히 최근 PIK3CA 변이에 초점을 맞춘 치료제가 등장했다. 한국노바티스의 '피크레이(알펠리십)'다. 
 
 
Q. 전이성 유방암에는 여러 유형이 있다. 그 중에서도 HR+ 유방암에 대한 치료적 갈증이 있었다. 

김민환 교수 = 유방암은 HR(호르몬수용체)+, HER2(사람상피세포성장인자수용체2)+, 삼중 음성 등 약 3개 타입이 있다. 

이 중 가장 예후가 좋지 않고 치료 옵션이 적은 것은 삼중 음성 유방암이지만, 사망 환자의 가장 높은 비율을 차지하는 것은 HR+ 유방암이다. 절대적인 환자 수가 많기 때문이다. 

따라서 HR+ 유방암의 예후를 개선하는 것은 중요한 의미를 품고 있다. 

Q. HR+/HER2- 유방암은 전체 74%를 차지할 만큼 가장 흔한 유형임에도 치료 옵션이 다소 한정적이라고 들었다. 

김민환 교수 = HR+ 유방암은 '호르몬 치료'가 주로 이뤄져 왔다. 호르몬 치료는 부작용도 적고 효과가 좋음에도 결국 내성이 발생하게 된다. 

HR+ 전이성 유방암으로 진단받으면 호르몬 치료를 하는 것이 우선이지만, 호르몬 치료에 대한 내성이 생긴 이후부터는 치료 옵션이 매우 좁아지게 된다. 

이후에는 머리카락도 빠지고 울렁거리고, 체력도 떨어지는 일반 항암치료를 진행할 수밖에 없다. 

이러한 측면에서 HR+ 유방암은 치료제가 항상 부족한 분야라고 볼 수 있다. 

Q. 하지만 최근 HR+/HER2- 유방암은 CDK4/6 억제제 등장으로 치료적 발전이 있지 않았나?

김민환 교수 = 맞다. HR+/HER2- 유방암 호르몬 치료의 반응 기간을 높이기 위해 CDK4/6 억제제나 mTOR 억제제(mammalian target of rapamycin inhibitor) 등이 개발됐다. 

CDK4/6 억제제는 내성 발생까지의 기간이 평균 2년 정도, mTOR 억제제는 최대 10개월 정도 보고됐다. 

그럼에도 내성은 발생하기 때문에 좋은 치료제의 선택이 중요한 상황이다. 

HR+ 유방암에서 치료 옵션이 제한적이었다는 것은 결국 내성이 생긴 환자에게 쓸 약이 없었다는 의미로 볼 수 있다. 

Q. PIK3CA 유전자 변이는 HR+/HER2- 진행성 유방암 환자의 약 40%에서 나타난다고 들었다. 이 유전자 변이가 있으면 내성에 취약한가?

김민환 교수 = HR+은 전체 유방암 환자 중 약 60~70%, 이 중 PIK3CA 유전자 변이 양성은 약 30~40%로 보고 있다. 

PIK3CA가 환자 예후에 미치는 영향에 대해서는 연구마다 조금씩 다르게 보고되고 있다. 

최근 한 연구에서는 PIK3CA 유전자 변이를 보유한 환자는 전체 생존율이 다소 낮은 것으로 보고됐다. 

그러나 PIK3CA 유전자 변이가 치료 내성에 영향을 미치는지는 아직 명확하지 않다. 다소 애매한 부분이 있기에 그만큼 연구가 필요하다.

Q. 연구가 필요하다면 PIK3CA 유전자 변이를 보유한 사람의 연령대, 폐경 여부 등에 대한 자료도 아직인가? 

김민환 교수 = 중요한 질문이다. PIK3CA 유전자 변이를 가진 연령대나 폐경 여부 등을 예측할 수 없다. 그래서 '동반 진단'이 중요하다.

기존에는 젊은 사람에서 유방암이 발생했고 빨리 진행한다면 삼중 음성, 또는 느리게 진행되면 HR+인 것 같다는 추정을 했었다. 

그런데 최근 들어 종양학 부분에서 유전자 검사를 통해 큰 치료적 발전이 있었다.

현미경으로 봤을 때, PIK3CA가 있는 유방암과 없는 유방암은 전혀 다르지 않다. 그렇기 때문에 분자 진단이 중요하다. 

임상적으로나 병리학적으로 완전히 동일한 유방암 환자라 하더라도 유전자 변이가 있느냐, 없느냐에 따라 약제에 대한 반응이 전혀 달라진다. 

◆ '피크레이'와 '동반진단 검사'

 

'피크레이'는 PIK3CA 유전자 변이 동반 HR+/HER2- 진행성∙전이성 유방암의 최초이자 유일한 표적치료제다. 

피크레이의 허가 기반이 된 SOLAR-1 3상에는 아로마타제 억제제로 치료 진행중이거나 치료 후에도 종양이 진행된 폐경 후 여성 및 남성 HR+/HER2- aBC 환자가 참여했다. 

피크레이와 풀베스트란트를 병용한 결과, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 11.0개월이었다. 대조군인 풀베스트란트 단독요법군의 mPFS는 5.7개월이었다. 

전체 종양의 크기가 최소 30% 감소한 환자의 비율을 나타내는 전체 반응률(ORR)에서도 피크레이 병용요법군(35.7%)이 대조군(16.2%) 대비 2배 이상 높게 나타났다. 

PIK3CA 변이가 있는 코호트 내 피크레이와 풀베스트란트 병용요법군의 첫 화학항암요법을 시작하기까지의 시간의 중앙값(mTTC)은 23.3개월로 대조군의 14.8개월 대비 약 9개월 연장된 것으로 나타났다.

PIK3CA 변이가 있는 코호트 내 피크레이와 풀베스트란트 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값(mOS)은 39.3개월로 대조군 31.4개월 대비 약 8개월 연장됐다. 

다만 아쉬운 부분도 있다. 현재 CDK4/6 억제제는 전이성 유방암의 1차적 표준요법으로 자리잡았으나, SOLAR-1 임상이 진행될 당시에는 이 부분이 제대로 반영되지 못했다. 
 
다행히 이 부분에 대해서는 BYlieve 임상이 어느 정도 답을 제시한다. 

BYlieve 연구는 기존 CDK4/6 억제제로 치료 받은 이후 종양이 진행된 PIK3CA 돌연변이 동반 HR+/HER2- 유방암 환자에서 피크레이+내분비요법(레트로졸 또는 풀베스트란트)의 임상적 유용성을 확인한 최초의 전향적 2상 임상 시험이다.  

BYLieve 임상 연구의 1차 평가변수는 질병의 진행 없이 6개월간 생존한 환자의 비율이었다. 추적 기간 중간값은 11.7개월 동안 질병의 진행없이 6개월간 생존한 환자의 비율은 50.4%로 나타났다.

2차 평가변수는 무진행 생존기간(PFS), 전체 반응률(ORR), 임상적 이점 비율(CBR), 반응지속기간(DoR)등 이었다.

연구 결과, 무진행 생존기간은 7.3개월이었으며 전체 반응률은 17%이었다. 임상적 이점 비율은 46%였고, 반응지속기간 중앙값은 6.6개월이었다. 전체 생존기간 중앙값은 17.3 개월로 나타났다.

NCCN 가이드라인은 피크레이를 HR+/HER2- PIK3CA 유전자 변이 진행성 유방암의 치료에 '카테고리 1'으로 권고하고 있다. 

 


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Q. 처음에 피크레이 관련 임상을 접했을 때 어떤 기분이었는지 궁금하다. 
 
김민환 교수 = '드디어 성공했구나'라는 느낌이었다. 이전에도 많은 시도들이 있었기 때문이다. 

약 10년 전부터 PIK3CA 유전자 변이가 전이성 유방암의 중요한 타깃이라고 생각하고 연구들이 진행됐다. 그렇지만 빛을 보지 못하고 있었다. 

성공했다 한들 효과가 낮거나 부작용이 심했다. 피크레이 소식에 '이제 믿고 쓸 만한 약이 개발됐구나'라고 생각했었다.

Q. 피크레이는 풀베스트란트와 병용요법으로 사용한다. 이는 내분비요법의 일종인가? 
 
김민환 교수 = PIK3CA 억제제는 '표적치료제'라고 부를 수 있다. 

HR+ 전이성 유방암에서 가장 각광받고 있는 치료 방법은 호르몬 치료와 표적치료제를 병용하는 것이다. 

소위 말하는 세포 독성 항암제는 정상 세포 기능을 함께 떨어뜨린다. 대부분 분열하는 세포를 억제하는 역할을 하는데, 분열하는 세포는 점막, 위장관, 골수 등에 있어 울렁거림이나 골수 기능의 약화 등이 나타난다. 

호르몬 치료와 표적 치료 병용요법은 오랜 기간 사용하더라도 정상 세포에 대한 영향이 적고, 암세포에만 영향을 미치기 때문에 부작용이 매우 낮다는 장점이 있다. 

호르몬 치료는 호르몬에 반응하는 조직만 억제할 수 있는, 오래 사용된 치료다. 수술 후 5년~10년까지도 사용한다. 

표적치료제도 마찬가지다. 일부 표적항암제는 장기 독성을 높이기도 하지만 대부분의 표적항암제는 매우 오랜 기간 사용할 수 있는 등 제약이 없는 경우가 많다. 따라서 낮은 독성으로 오랜 기간 치료한다는 컨셉에 맞춰 병용 치료가 이뤄진다. 
 
Q. 피크레이의 SOLAR-1 임상 연구 결과는 어떤 의미가 있나?  

김민환 교수 = 먼저 위험비(hazard ratio)가 0.65이다. 기존 치료를 1로 봤을 때 피크레이를 사용했을 때 암이 0.65배 진행한다는 뜻이다. 또 전반적으로 진행 확률을 35% 낮춘다는 의미다. 

피크레이는 간 전이, 폐 전이 환자의 전체 생존도 늘린 약이기 때문에, 사용 여부에 따라 생존 확률과 생존 기간이 달라져 매우 중요한 치료 옵션이라 볼 수 있다. 

Q. 피크레이가 국내 허가를 받았다. PIK3CA 유전자 변이 환자의 치료 목표가 바뀌었나?

김민환 교수 = 전이성 유방암은 완치가 되는 질환은 아니지만, 5년 생존율이 30%정도 되며 10년 이상 생존하는 환자들도 많다. 

환자의 생존기간을 연장하고 내성의 발생을 늦추는 것도 중요하지만 가장 중요한 것은 삶의 질 개선이다. 

암환자는 암이 잘 조절되지 않거나 종양이 줄어들지 않는 이상 삶의 질이 좋아지지 않는다. 

이와 관련 피크레이는 임상에서 약 20~30% 정도의 부분 관해나 완전 관해 반응을 확인했다. 

치료를 통해 종양과 통증이 줄어들면 취미생활이나 직장, 육아 등 정상 생활을 영위할 수 있다. 이는 단순히 개월 수로 표현되는 가치는 아니며, 앞으로도 중요하게 고려돼야 할 부분이다.
 
Q. 그렇다면 PIK3CA 유전자 변이 검사는 언제 진행해야 하나? 
  
김민환 교수 = 전이성 유방암 진단 시점에 시행하는 것이 가장 낫다고 생각한다. 

SOLAR-1 연구는 아로마타제 억제제에 실패한 경우, 풀베스트란트와 병용으로 시행됐다.
 
그런데 아로마타제 억제제 실패 시점이 사람마다 다르다. 내성 발생 시점을 미리 알 수 없기 때문에, 전이성·재발성 유방암 진단 시점에 시행하는 것이 가장 좋다고 생각한다. 

Q. 피크레이는 '테라스크린 PIK3CA RGQ PCR 키트(therascreen PIK3CA RGQ PCR Kit)'라는 동반진단 검사법을 통해 PIK3CA 유전자 변이를 확인해야 한다.  

김민환 교수 = 동반진단 중 유방암 분야에서 가장 유명한 것은 에스트로겐 수용체(ER)와 프로게스테론 수용체(PR), HER2이다. 특히 HER2는 동반진단이 매우 성공한 사례로 정형화 돼 있다. 동반진단의 효시라 할 수 있다.

이전에는 병리 조직이나 염색법 등 비교적 쉬운 방법들이 있었고, 이후 우리가 가고자 하는 방향은 새로운 시퀀싱 방법을 이용한 유전체 분석이다. 

유전체 분석에도 여러 가지 방법이 있는데, 환자 몸의 종양에만 나타나는 돌연변이인 체성 돌연변이(somatic mutation)으로만 따진다면 피크레이가 첫 번째 일 것이다.

PIK3CA는 전이성 유방암에서 매우 흔한 유전자 변이이다. 메모리얼 슬론 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)에서 진행한 약 1만여 명에 대한 NGS 결과를 보면 PIK3CA가 3번째로 흔한 유전자 변이인 것으로 나타났다. 
 
그러나 치료제가 없었다.

피크레이가 가진 가장 특징적인 부분이자 패러다임 전환이 기대되는 부분은, 기존에는 타깃할 수 없었던 PIK3CA 유전자 변이 양성 환자를 표적할 수 있다는 점이다. 

PIK3CA 유전자 변이를 표적으로 하는 치료제에 대한 연구는 이전에도 많이 시도됐으나, 어려웠다. 

PI3K는 포도당 조절, 세포가 자라는 속도, 장기 기능 조절 등 대사에서 가장 중요한 부분을 담당한다. 피크레이는 그 중에서도 암세포에서만 발생한 돌연변이를 타깃하게 만들어져 이전 치료제와 다르게 성공할 수 있었다. 

피크레이는 HR+ 유방암에서 최초로 유전자를 보고 치료할 수 있는 가능성을 열었다. 앞으로도 더 발전할 여지가 있다. 

피크레이의 경우 어떤 환자에게 효과가 있는지 매우 명확하다. 단, 임상시험이 되지 않은 방법으로 PIK3CA 유전자 변이를 확인하는 것은 인정해주지 않는다. 

PIK3CA 유전자 변이를 확인할 수 있는 다양한 방법이 있겠으나, 피크레이는 임상시험을 통해 확인된 정해진 방법으로 검사하고 치료제를 사용하도록 돼 있다. 

피크레이는 NGS검사가 아닌 PIK3CA를 구체적으로 표적하는 therascreen RGQ PCR Kit를 통해 임상을 진행했고 이를 기반으로 동반진단으로 국내 허가를 받았다. 가장 정확한 동반진단 검사법이라고 생각한다. 
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