[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 최근 다발골수종에서 '유지요법'이 큰 관심을 받고 있다.
다발골수종에서 '유지요법' 치료는 고강도 항암화학요법 및 자가조혈모세포이식(Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT) 이후, 또는 이식에 적합하지 않은 환자를 대상으로 장기간 지속하는 치료를 의미한다.
유지요법은 재발이 잦은 다발골수종 환자의 재발을 지연시켜 무진행 생존기간(PFS)을 연장하고, 더 깊은 관해를 유도한다. 이를 통해 조혈모세포 이식 후 전체 생존기간(OS)을 개선하는 것을 목표로 하고 있다.
그러나 오래도록 새로운 유지요법 옵션이 나타나지 않아, 여러 미충족 수요가 존재했다.
이런 가운데 한국다케다제약의
'닌라로(익사조밉)'가 유지요법에 허가를 받았다.
닌라로는 최초로 자가조혈모세포 이식 여부와 상관없이 모든 다발골수종 환자들에게 유지요법으로 사용 가능한 경구용 프로테아좀 억제제다.
메디파나뉴스는 삼성서울병원 혈액종양내과 김기현 교수
<사진>를 만나, 닌라로의 유지요법이 다발골수종 치료에서 어떤 기회를 제공했는지 들어봤다.
◆ 다발골수종에서 '유지요법'의 중요성
'다발골수종'은 재발이 잦다는 것이 질환의 대표적 특성이다.
따라서 치료를 받는 환자의 상태를 최상으로 장기간 유지하는 것이 관건이다. 재발 방지를 위한 목적으로는 조혈모세포 이식, 유도요법 및 유지요법 등이 시도되고 있다.
여기서 유지요법은 재발 및 2차 치료를 지연시켜 장기적으로 생존기간을 연장하는 적절한 접근법으로 인정받고 있다. 실제로 치료 후 유지요법을 받지 않은 환자는 훨씬 빠르게 2차 요법을 시작한다고 알려졌다.
유지요법의 목적은 ▲재발의 주요 원인인 미세잔존질환(minimal residual disease; MRD) 억제, ▲MRD 음성 유지, ▲무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS) 연장에 있다.
대한조혈모세포이식학회에 따르면, 자가조혈모세포 이식 후 치료 실패의 주요 원인이 '재발'인 만큼 유지치료 또는 MRD 평가를 통한 선제적인(preemptive) 치료 전략이 요구됐다. 아울러 동종조혈모세포 이식 후 1년 내 재발이 많기 때문에 유지요법을 조기에 시행하는 것이 바람직하다는 설명이 뒤따랐다.
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Q. 재발이 잦은 다발골수종 치료에서 유지요법은 중요한 치료 전략으로 평가되고 있다. 유지요법의 치료 목표는 무엇인가?
김기현 교수 = 다발골수종 유지요법 치료는 고강도 항암화학요법 및 자가조혈모세포이식 이후, 또는 이식에 적합하지 않은 환자를 대상으로 지속하는 치료를 의미한다.
치료 목표는 재발을 지연시키고, 무진행 생존기간을 연장하고, 더 깊은 관해를 유도하는 것이다. 이를 통해 조혈모세포 이식 후 전체 생존기간을 개선할 수 있다.
다만, 다발골수종은 다양한 특징을 가진 질환이다. 이에 환자 개개인의 특성에 맞춘 치료 전략이 필요하다.
대부분의 다발골수종 환자들이 고령이다. 그리고 다발골수종 환자들에게 기존 유지요법으로도 재발 가능성이 높은 고위험 환자군이 있다.
따라서 다발골수종 유지요법에도 다양한 치료 옵션이 요구되고 있다.
Q. 이제 다발골수종에서 유지요법도 표준 치료로 볼 수 있을까?
김기현 교수 = 그렇다. 유지요법은 이미 여러 임상을 통해 모든 환자군 뿐 아니라 세포유전학적 고위험군 환자에서도 유의미한 무진행 생존기간을 확인한 표준 치료법이다.
거듭 말하겠지만 다발골수종은 재발이 잦은 질환이다. 때문에 재발을 지연시켜 무진행 생존기간을 연장하는 것이 중요하고, 이는 결국 환자의 전체 생존기간 연장으로 이어질 수 있다.
Q. 다발골수종 유지요법에서 치료제 선택 시 주요하게 고려해야 할 점은 무엇인가? 임상적인 측면과 환자의 삶의 질 유지도 중요할 듯 보이는데.
김기현 교수 = 치료제의 기본적인 효과 및 안전성은 당연히 따져봐야 한다.
그런데 유지요법의 경우 일정 기간만 복용하는 것이 아니라 재발할 때까지 꾸준히 오랜 기간 약을 투약한다. 이 과정에서 환자의 상태를 살펴보게 되므로, 내약성과 순응도도 중요한 요소로 고려하고 있다.
내약성과 순응도가 높아야 환자가 치료를 중단하지 않고 꾸준히 이어갈 수 있다. 더불어 치료제 효과가 환자에게 실질적인 혜택으로 발현될 수 있다.
최초의 경구용 프로테아좀 억제제인 닌라로의 경우 월 약 1회 내원해 약을 처방 받고 주 1회 일상에서 경구 복용하면 된다. 덕분에 내원과 투약에 따른 환자의 치료 부담이 크게 낮아진다.
특히 많은 고령 환자들은 내원 시 보호자의 동반이 필요한 경우가 많다. 내원 횟수가 줄어들면 환자 뿐 아니라 보호자의 삶의 질 유지와, 이들이 치료를 지속적으로 이어갈 수 있게 도울 수 있다.
결국 내약성과 순응도가 높으면 임상에서 나타난 효과가 실질적인 환자 혜택으로 발현될 가능성이 크다.
◆ 이식 여부 상관없이 적용 가능한 '닌라로'
'닌라로'는 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법에 이어 지난해 9월, 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법에도 식약처 허가를 받았다.
이로써 닌라로는 자가조혈모세포 이식 여부와 상관없이 모든 다발골수종 환자들에게 유지요법으로 사용 가능한 경구용 프로테아좀 억제제가 됐다.
닌라로는 자가조혈모세포 이식을 받은 환자에서 무작위, 이중맹검, 위약대조 연구인 TOURMALINE-MM3를 통해 단독 유지요법으로 위약군 대비 유의미한 무진행 생존기간 개선을 확인했다.
연구 결과, 자가조혈모세포 이식을 받은 환자에서 닌라로 유지요법의 무진행 생존기간 중간값(mPFS)은 26.5개월로 위약 21.3개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험은 28% 감소시켰다.
또한, 닌라로 유지요법으로 치료 반응의 깊이(Deepening Response)가 개선된 비율은 46%로 위약(32%) 대비 41% 차이가 났다. 그리고 치료가 진행될수록 치료 반응의 깊이가 개선된 비율이 유지요법군에서 위약군 대비 더 높게 나타났다.
치료 반응의 깊이 개선은 환자의 무진행생존기간 연장과 연관성을 보였다.
연구시작 시 '부분 관해(PR)' 또는 '매우 우수한 부분반응(VGPR)'인 환자에서 닌라로 유지요법의 mPFS는 26.2개월로 위약(18.5개월) 대비 질병 진행 또는 사망위험이 36.4% 감소했다.
하위 그룹 분석에서도 닌라로 유지요법은 유도 요법, 연령, ISS 병기, 연구 시작 시점에서의 치료 반응 종류 등에 관계 없이 모든 하위 그룹의 환자에서 임상적 이득을 보였다.
아울러 닌라로는 연구 시작 당시 환자의 미세잔존질환(MRD) 상태에 관계 없이 PFS 개선을 보였으며, 낮은 치료 중단율(닌라로 7% vs 위약 5%)과 삶의 질 유지도 확인했다.
이밖에 닌라로는 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 성인환자 706명을 대상으로한 무작위, 이중맹검, 위약 대조 3상 임상인 TOURMALINE-MM4 임상연구를 통해서도 유효성과 안전성 프로파일을 확인했다.
연구 결과, 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 환자에서 닌라로 유지요법의 mPFS는 17.4개월로 위약(9.4개월) 대비 약 1.85배 연장시키고, 질병 진행 또는 사망 위험은 34.1% 감소시켰다. 안전성 프로파일은 이전의 연구들과 유사했다.
하위 분석에 따르면, 닌라로는 '매우 우수한 부분반응(VGPR)' 또는 '완전 관해(CR)' 상태의 환자군에서 상당한 PFS 개선 이점이 확인됐다.
ISS 병기 3기에 해당하는 환자 및 75세 이상의 고령 환자에서도 PFS 연장 혜택이 확인됐다.
치료 기간 중 환자들의 '삶의 질(QoL)' 점수는 일관되게 유지됐다.
다발골수종 환자 중 특정 염색체의 확장, 전위 또는 증폭 등 세포유전학적 이상을 나타내는 환자들은 일반적으로 좋지 않은 예후를 보이는 것으로 알려져 있다.
그런데 닌라로를 포함한 PI제제 기반의 치료는 이러한 세포유전학적 이상을 가지고 있는 환자들에게 도움이 된다는 것이 일반적인 견해다.
TOURMARINE-MM1~MM4 통합 분석 데이터는 닌라로 대표 임상인 4개의 TOURMALINE 3상 임상에 대한 통합 분석이다.
통합 분석 결과, 닌라로는 세포유전학적 고위험군 환자에서도 특정 변이 유무와 관계 없이, 위약군 대비 유의미한 PFS 개선을 나타내는 것으로 확인, 이는 표준위험군과도 유사한 수준이었다.
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Q. 지난해 닌라로의 국내 적응증 확대로 '자가조혈모세포 이식 여부에 관계없이' 적용 가능한 새로운 유지요법 옵션이 생겼다. 이에 대해 어떻게 생각하는가?
김기현 교수 = 상대적으로 한정적인 유지요법 영역에서 높은 효과와 내약성, 안전성 프로파일을 확인한 새로운 치료 옵션이 생겼다는 것은 그 자체만으로 환영할 일이다.
더불어 닌라로는 자가조혈모세포 이식 여부와 상관없이 사용이 가능하다. 임상을 통해서는 일반적으로 예후가 좋지 않은 세포유전학적 고위험군 환자를 대상으로 특정 변이 유무와 관계없이 PFS 연장 혜택을 확인했다.
이에 따라 미국의 메이요 클리닉 가이드라인(Mayo guideline)에서는 세포 유전학적 고위험군 다발골수종 환자에서 프로테아좀 억제제(Proteasome inhibitors; PI) 기반의 유지요법을 권고하고 있다.
닌라로는 국내 환자들에게도 혜택을 제공할 수 있을 것이다.
Q. 닌라로 유지요법 허가의 기반이 된 두 연구(MM3, MM4)에서는 무엇을 주요하게 봐야 할까?
김기현 교수 = 닌라로는 자가조혈모세포 이식을 받은 환자 대상 MM3 연구와, 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 환자 대상 MM4 연구 모두에서 유의미한 무진행 생존기간 개선과 안전성 프로파일을 보여줬다.
연구를 통해 닌라로 유지요법은 자가조혈모세포 이식/비이식군 모두에서 mPFS를 개선시키고 질병 진행 또는 사망 위험을 감소시켰다.
하위 분석에서는 ISS 병기 3기에 해당하는 환자, 75세 이상의 고령 환자, 세포유전학적 고위험군 등 고위험 환자군에서도 PFS 연장 혜택을 보였다.
치료 기간 중 환자들의 '삶의 질(QoL)' 점수는 일관되게 유지됐다.
연구 결과로 볼 때, 닌라로 유지요법은 자가조혈모 세포 이식 여부와 관계없이 고위험 환자군을 포함한 넓은 환자군에서 사용할 수 있는 새로운 치료 옵션이다.
유지요법은 재발 예방 차원의 옵션인 만큼, 환자가 부작용이나 중단 없이 얼마나 오래 이어갈 수 있는지가 중요하다.
닌라로는 MM3 연구에서 위약과 유사한 수준의 낮은 치료 중단율(닌라로 7% vs 위약 5%)을 나타냈다.
Q. MM3 데이터 추가 분석 자료를 보면 닌라로 유지요법을 받은 환자들에서 치료 반응의 깊이도 개선됐다. 치료 반응의 깊이란 무엇을 뜻하며, 무진행 생존기간과도 연관이 있는가?
김기현 교수 = 다발골수종에서 치료 반응의 깊이(Deepening Response)는 환자의 무진행 생존기간 및 전체 생존기간과 강하게 관련돼 있는 중요한 예후 인자다.
치료법 적용을 통해 치료 반응의 깊이(관해 정도)를 나타내는 지표는 일반적으로 PR(부분관해) < VGPR(매우 우수한 부분반응률) < CR(완전관해율) < sCR(엄격한 관해율) 순으로 표현한다.
MM3 데이터 추가 분석 자료를 보면, 닌라로 유지요법은 환자의 치료 반응의 깊이를 유의하게 개선했다. 이는 치료가 진행될수록 더욱 커졌다.
치료 반응의 깊이는 환자의 무진행 생존기간 연장과 연관성을 보였다. 연구 시작 시 PR 또는 VGPR인 환자에서 닌라로 유지요법 mPFS는 26.2개월로 위약 18.5개월 대비 질병 진행 또는 사망 위험이 36.4% 감소했다.
Q. 세포 유전학적 고위험 요소를 지닌 다발골수종 환자들은 어느 정도의 비율을 차지하나?
김기현 교수 = 세포유전학적 변이는 다발골수종 예후에 주요한 영향을 미치는 강력한 고위험 요인이다.
다발골수종 환자는 대부분 염색체 이상을 갖고 있으나, 더 나쁜 예후와 관련된 고위험 세포유전학적 변이로는 4번·14번 염색체 자리바뀜(t(4;14)), 14번·16번 염색체 자리바뀜(t(14;16)) 및 17번 염색체 결손(del(17p)) 등이 있다. 이는 새로 진단된 다발골수종 환자의 약 25%를 차지한다.
해당 환자들은 유지요법을 포함한 모든 치료법에서 상대적으로 나쁜 예후 인자를 가졌다.
Q. 국내에는 레블리미드 유지요법과 닌라로 유지요법이 허가 받았다. 이 두 가지 유지요법은 각자 적합한 환자가 있을 것으로 보인다.
김기현 교수 = 다발골수종은 환자 개개인의 특성에 맞춘 치료 전략이 필요하다.
먼저 쓰이기 시작한 레블리미드 유지요법은 효과와 안전성을 확인한 좋은 치료제다.
다만, 자가 조혈모세포 이식을 받은 환자에서만 유지요법으로 쓰일 수 있다. 이 때문에 환자 혜택 범위에 한계가 있다. 한 연구에 따르면 환자의 약 29%에서는 레날리도마이드 부작용으로 치료 중단이 확인된 바 있다.
반면 닌라로 유지요법은 자가 조혈모세포 이식 여부와 관계없이 쓰일 수 있다. 그래서 닌라로는 이식을 받지 않은 환자에서도 효과적인 유지요법 옵션으로 고려될 수 있다. 레날리도마이드를 쓸 수 없는/민감한(sensitive) 환자, 그리고 임상 데이터에 따라 세포유전학적 고위험군 환자에서도 우선적으로 고려해볼 수 있는 옵션이다.
◆ '리얼월드데이터' 계속 축적 중인 '닌라로'
닌라로는 다양한 '리얼월드 데이터'도 갖고 있다.
글로벌 임상시험에서의 PFS와 리얼월드 TTNT(time to next therapy, 다음 치료까지 걸린 시간) 비교(Richardson, Paul G et al. Blood cancer journal 2018)한 연구가 대표적.
이 연구는 재발성·불응성 다발골수종의 여러 치료 요법에 대해 RWE에서 확인한 TTNT 중앙값을 기존 RCT에서 나타난 PFS 중앙값과 비교한 것이다.
그 결과, 닌라로(IRd)로 2차 이상 치료를 받은 환자군에서 TTNT 범위는 19.2개월~27.6개월로 대표 임상 연구인 Tourmaline-MM1에서 확인한 PFS 중앙값 20.6개월과 일관된 값을 확인했다.
카필조밉(KRd)의 경우 대표 임상인 ASPIRE에서 확인한 PFS 중앙값은 26.3개월이었으며, 투여군의 TTNT 범위는 9.4개월~25.3개월이었다.
미국의 리얼월드 TTNT 비교(Chari A, Richardson PG et. al. Expert Review of Hematology 2020) 연구는 2014년 1월부터 2018년 9월 30일까지 미국 전자건강기록(EHR, Electronic Health Record)에 등록된 재발·불응성 다발골수종 환자 중 항암화학요법 2차 이상에서 IRd, KRd, VRd(n=168, 208, 357)요법으로 치료를 시작한 환자를 대상으로 했다.
2차와 3차 치료에서 각각 IRd, KRd, VRd 치료법 적용(n=116, 150, 320)시 다음 치료까지 걸린 시간(TTNT) 중앙값을 비교한 연구 결과, 닌라로(IRd) 투여군의 TTNT 중앙값이 16.8개월로, 카필조밉(KRd) 투여군 및 보르테조밉(VRd) 투여군(각각 9.5개월, 14.6개월) 대비 가장 긴 것으로 나타났다.
이러한 결과는 노쇠 점수(frailty score)에 따른 중증도-쇠약(intermediate-frail)한 환자군에서도 일관됐다.
체코의 리얼월드 데이터(Minarik J et al. BMC Cancer 2021, Minarik J et al. Blood 2021)는 IRd(n=127) 또는 Rd(n=217)로 치료 받은 재발·불응성 다발골수종 환자 대상으로 했다.
리얼월드 분석 결과, 닌라로(IRd) 치료군의 무진행생존기간 중앙값(Median PFS)은 17.5개월, 전체 생존기간 중앙값(Median OS)은 36.6개월로, Rd 요법 치료군(mPFS 11.5, mOS 26.0) 대비 긴 것으로 나타났다. 이를 통해 닌라로 3제 요법이 일상적인 임상 환경에서 재발·불응성 다발골수종 환자의 생존기간 개선에 이점이 있다는 것을 확인했다.
장기 추적 관찰 결과(추적 관찰 기간 중앙값 28.5개월)에서도, 닌라로 3제요법(IRd) 치료군의 전체 생존기간 중앙값(Median OS)은 40.9개월로, Rd 요법 치료군의 27.1개월 대비 유의하게 길었다.
일본 리얼월드 데이터(Tanaka H, et al. EHA 2020)는 익사조밉 기반(n=293), 카르필조밉 기반(n=374), 또는 보르테조밉 기반(n=1085)으로 다발골수종 2차 이상의 치료를 받은 환자를 대상으로 한다.
리얼월드 분석 결과, 치료 기간(DoT, Duration of Treatment) 중앙값은 익사조밉 치료군이 140일, 카르필조밉 치료군이 135일, 보르테조밉 치료군이 115일로 나타났다.
다음 치료까지 걸린 시간(TTNT) 중앙값 또한 익사조밉 치료군이 282일, 카르필조밉 치료군이 215일, 보르테조밉 치료군이 170일로, 익사조밉 치료군에서 가장 길게 나타났다.
한국 리얼월드 데이터(JH Lee. ICKSH2021)는 대한혈액학회 국제학술대회(ICKSH 2021)에서 발표됐다.
1회 이상의 항암화학요법 그리고/또는 자가조혈모세포이식(ASCT)을 받은 46명의 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자에게 닌라로 3제요법(IRd)을 투여한 결과, 부분 관해(PR) 이상을 보인 전체반응률(ORR)은 89%, 임상적 이득률(CBR, Clinical Benefit Rate)은 95%였다.
매우 우수한 부분 반응률(VGPR)은 37%(n=17), 완전 관해율(CR)은 15%(n=7), 엄격한 완전관해율(sCR)은 9%(n=4)였다.
반응을 보이기까지 걸린 시간의 중앙값은 1.5개월(range, 0.5-11.4), 부분 관해(PR) 이상을 보인 환자들에서 반응 지속기간(DOR) 중앙값은 7.5개월(0.5-16.8)이었다.
닌라로의 한국 RWE 데이터는 닌라로의 주요 임상 연구인 TOURMALINE-MM1 연구 결과와 유사한 효능 및 안전성 프로파일을 보였다. 이는 한국 환자에서도 IRd 요법이 RRMM 환자를 위한 주요한 치료 전략으로 고려될 수 있음을 시사했다.
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Q. 최근에는 임상 현장에서의 리얼월드데이터(Real world data)의 중요성이 점차 높아지고 있다. 다발골수종 치료에서 리얼월드데이터가 중요하게 이야기 되는 이유는 무엇인가?
김기현 교수 = 재발·불응성 다발골수종환자의 48~75%는 신기능부전, 심혈관 질환, 감염 등 여러 신체적 요인에 의해 임상시험(RCT)에 등록할 자격 기준을 충족시키지 못한다.
그러나 다발골수종은 환자의 약 1/3은 75세 이상에서 진단될 만큼 고령에서 더 많이 발생하는 경향이 있다. 고령 환자들은 심혈관질환 등 동반 질환을 갖고 있는 경우가 많다. 이 때문에 치료제의 효과와 안전성 관련 임상시험의 결과가 통제되지 않은 실제 진료 환경에서도 유사하게 나타나는지 중요해졌다.
Q. 현재 재발·불응성 다발골수종 치료에서 닌라로는 IRd 3제 요법으로 리얼월드와 임상(RCT) 간 일관된 효과 데이터를 꾸준히 발표하고 있다. 이러한 리얼월드에서의 효용성이 유지요법 영역에서도 동일하게 나타날까?
김기현 교수 = 닌라로 3제 요법(IRd)의 한국 리얼월드 데이터를 보면 효과 측면에서 상당히 고무적인 반응률(ORR)을 나타냈다. 해외의 리얼월드 결과도 임상에서와 같은 일관된 효과를 보여주고 있다.
실제 진료환경에서 환자들은 일상생활을 그대로 유지하면서 치료를 병행하기를 원하는 경우가 많다.
따라서 효과와 편의성을 모두 갖춘 약제가 필요한데, 그런 점에서 닌라로는 실제 진료환경에서 효용성이 있다고 본다.
정확한 것은 좀 더 처방 경험이 쌓여봐야 알 수 있을 것이다. 다만 IRd 3제 요법 처방 경험, 임상을 통해 확인한 높은 내약성과 낮은 치료 중단율 등을 고려해봤을 때, 유지요법에서의 닌라로 단독요법 역시 리얼월드에서 높은 임상적 효용성이 나타날 것으로 기대하고 있다.
Q. 앞으로 유지요법과 관련해 국내 다발골수종 치료 환경은 어떻게 변화할까?
김기현 교수 = 다발골수종 환자는 기저질환이 각기 다르고, 골수종 세포의 유전학적(clonal) 특징이 다양해 환자별로 최적의 치료 옵션을 찾아야 한다. 그래서 많은 치료 옵션이 필요하다.
유지요법에서 레날리도마이드는 이식을 받은 환자에서 효과적으로 고려되고 있으나, 레날리도마이드를 쓸 수 없거나 민감한 환자, 그리고 비이식군에서도 사용할 수 있는 유지요법이 필요하다.
그런 점에서 닌라로와 같이 이식 여부와 상관 없이 쓸 수 있는 새로운 유지요법 옵션이 생긴 것은 다행스러운 일이다.
메이요 클리닉의 가이드라인(Mayo clinic guidelines)에서 고위험(high risk) 환자의 경우 프로테아좀 억제제(PI) 유지요법을 권고하고 있는데, 국내에서도 약제에 대한 보다 세분화된 급여가 이뤄지길 바란다. 이를 통해 임상의의 판단 하에 환자에게 최적의 치료 옵션을 사용할 수 있는 환경이 조성됐으면 한다.
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