[메디파나뉴스 = 조해진 기자] 신세포암(신장암)은 방사선 치료나 항암화학요법에 잘 반응하지 않아 수술로 암을 제거하는 것이 최선이었으나, 미세전이나 재발이 잦은 암이다. 이에 최근에는 재발을 방지하고 생존률을 높이기 위해 '수술 후 보조요법'을 통한 치료 전략이 대두되고 있다.
한국MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'는 다양한 적응증을 가진 면역항암제로, 신세포암 부분에서는 '진행성 신세포암 환자의 1차 병용요법(+엑시티닙, +렌바티닙)'으로 쓰이거나, '신장 절제술 이후 재발 위험이 중등-고위험 또는 고위험이거나 신장 절제술 및 전이 병변 절제 이후 단독요법'이 신세포암 환자 수술 후 보조요법의 표준으로 임상 현장에서 적용되고 있다.
메디파나뉴스는 최근 세브란스병원에서 다학제팀신세포암을 치료하고 있는 김창곤 종양내과 교수와 이종수 비뇨의학과 교수를 함께 만나 신세포암의 치료 과정과 신세포암 환자에서 '키트루다'의 수술 후 보조요법 활용 경험 및 임상적 의의, 향후 치료 전략에 대해 이야기를 나눴다.
신세포암은 일반적으로 방사선 치료 항암화학요법에 잘 반응하지 않아 수술로 암을 제거하는 것이 최선으로 여겨져 왔다. 비뇨의학과 의사로서 수술을 맡는 이종수 교수는 최근 신세포암의 진단 상황과 병기를 진단하는 기준에 대해 설명했다.
이 교수는 "신장암은 발생률로는 10위 안에 들어가는 암이다. 과거 초음파나 검진이 없었던 시절에는 통증이나 혈뇨, 종괴가 만져지는 증상이 있어야 내원하곤 했지만, 요즘은 대부분 검진을 많이 하기 때문에 조금 더 일찍 진단되는 편"이라고 밝혔다.
아무리 종양이 커도 증상이 거의 없기 때문에, 대부분 조기 검진 초음파를 통해 발견된다. 다만 신장 초음파가 국가검진에는 아직 포함되지 않아 늦게 발견되는 분들이 가끔 있는 정도다.
이 교수는 "우리나라는 검진율이 높아 1~2기에서 발견되는 경우가 가장 많은데, 20~30%는 조금 더 높은 기수에서 발견된다. 신세포암은 종양의 크기가 병기를 결정하는 중요한 요인이지만, 침범 정도도 병기를 구분하는 기준이기 때문에 수술을 해야 정확한 병기와 세포의 악성도, 약물 사용 기준에 적합한지 등을 확인할 수 있다"며 "종양이 작아도 깊이 침범하면 3기일 수 있고, 종양이 커도 표면에만 있으면 1~2기로 진단할 수 있다"고 말했다.
그러면서 "건강검진으로 발견된 경우 비뇨기과에 오고, 전이가 있거나 다른 병원에서 수술이 어렵다고 진단을 받고 온 환자의 경우 종양내과를 먼저 찾는데, 스펙트럼의 차이는 있지만 4기처럼 기수가 높을수록 종양내과, 1~3기는 비뇨기과가 중심으로 치료를 하는 비율이 높다"고 밝혔다.
이 교수는 "신세포암은 1기 때 발견하면 이벤트처럼 지나가는 경우가 가장 많다. 대부분 수술 후 완치되는 경우가 많다. 그러나 1-2년 내에 재발이 많이 발생할 수 있고, 길게는 10년 뒤에 재발하기도 한다. 대부분 국소적으로 제거할 수 있으면 괜찮은 편"이라고 말했다.
그러나 "여기저기 전이가 된 경우는 치료가 어렵다. 2~3기 정도의 환자에서 폐 전이가 발견되면 보통 다발성으로 발생하는 경우가 많아 미리 재발을 막을 수 있는 예방적인 치료를 시행하는 것이 환자에게도 좋고, 수술하는 입장에서도 안심이 된다"고 수술 후 보조요법이 수술을 집도하는 외과의 입장에서도 도움이 된다고 설명했다.
이 교수와 다학제팀으로 함께 하며 신세포암 환자의 수술 후 보조요법 등을 처방하는 김창곤 종양내과 교수는 "신세포암은 면역 회피 능력이 뛰어나고, 혈관 생성이 잘되는 특징으로 인해 진단 당시 혈액이나 림프관을 통해 미세하게 퍼진 암세포들로 인해 미세전이가 쉽게 발생한다"고 말했다.
그러면서 "종양의 크기가 크거나 혈관 침범이 있을수록 미세전이 가능성이 높고, 결국 재발 요인이 된다"며 "반대로 이 특징을 거꾸로 이용해 면역항암제와 혈관 형성 억제제를 치료 목적으로 사용할 수 있다"고 설명했다.
김 교수는 "재발을 줄이기 위해 현재까지 15건 이상의 3상 임상연구들이 시행됐지만, 대부분 재발을 줄이지 못한다는 결과가 나왔다. 또한 재발을 줄이는 효과가 있던 연구도 전체 생존율(OS) 자체에는 변화가 없었다"고 언급했다.
이어 "그러나 키트루다가 실시한 'KEYNOTE-564' 임상은 재발을 줄일 뿐만 아니라 전체 생존율도 개선시키는 것으로 나타났다. 이에 중등도 위험, 고위험, 전이병변이 완전절제 된 이후 키트루다를 3주에 1번씩 총 17번을 정맥주사로 투여하는 수술 후 보조요법이 표준 치료로 자리잡았다. 현재까지 전체 생존율 연장 효과를 입증한 유일한 치료제이기도 하다"고 밝혔다.
다음은 김창곤, 이종수 교수와의 일문일답이다.
김창곤 세브란스병원 종양내과 교수. 사진=한국MSD
Q. 재발을 줄일 수 있는 다른 약제는 어떤 것이 있나.
김(김창곤) : 혈관 형성 억제제 중 '수니티닙(제품명 수텐)'이라는 약이 있다. S-TRAC 임상을 통해 재발을 줄인다는 결과가 나왔으나, 또 다른 연구에서는 재발을 줄이지 못한다는 연구 결과도 있었다. 무엇보다 전체 생존율을 향상시키는 데는 실패했기 때문에 수니티닙 같은 혈관 형성 억제제는 매우 제한적으로만 권고되고 있는 상황이다.
Q. 재발을 줄이면 전체 생존율이 개선될 것 같은데, 임상에 실패하는 이유는 무엇인가.
김 : 미세전이의 경우 혈관 형성 억제제의 역할이 그렇게 크지는 않을 것으로 생각된다. 반대로 면역항암제는 우리 몸의 면역세포를 교육시켜 미세전이를 효과적으로 조절할 수 있는 능력이 있다. 이것이 바로 혈관 형성 억제제와 면역항암제의 차이라고 생각된다. 이러한 속성 때문에 면역항암제가 재발을 줄일 뿐만 아니라 전체 생존율을 향상시킬 수 있었던 것으로 생각된다.
재발을 줄인다는 것은 크게 두 가지 효과가 있다. 첫 번째는 미세전이가 뒤늦게 나타나게 하는 효과이고, 다른 하나는 미세전이를 완벽하게 없애는 효과도 있을 것이다.
혈관 형성 억제제의 역할은 미세전이가 있더라도 뒤늦게 나타나게 하는 역할이어서 완치의 개념을 도입했다고 보기는 어렵지만, 면역항암제 자체는 미세전이 자체를 완치시킬 수 있는 능력이 있을 것이라고 생각된다. 그래서 미세전이 자체에 대한 조절을 통해서 전체 생존율을 올릴 수 있는 약제라고 평가할 수 있다.
Q. 키트루다 'KEYNOTE-564' 임상 결과를 보면 사망 위험을 38% 감소시켰고, 5년 시점까지 높은 무질병 생존율(DFS)을 기록했다. 이 데이터의 의미는 무엇이라고 보나.
김 : 대부분 3상 임상연구에서 재발률 감소 정도가 전체 생존율 향상 정도보다 조금 더 극명하게 나오는 경우가 많다. 그러나 KEYNOTE-564 연구는 재발 확률 감소 정도보다 전체 생존율을 향상시킬 수 있는 위험도 감소가 더 크게 나타나 단순히 재발을 방지하는 것뿐만 아니라 전체 생존율 자체를 향상시켰다는 점에서 보조요법의 궁극적 목적에 부합하는, 신장암 치료의 패러다임을 바꾼 역사적 연구다. 실제 임상 경험으로도 예전보다 완치 확률 자체가 많이 올라갔다고 느낀다.
또한 혈관 형성 억제제 같은 경우, 약물의 독성 때문에 용량을 줄여서 투약하는 환자들이 많았는데, KEYNOTE-564 연구에서는 독성에 의해 용량을 감량하거나 약제를 중단하는 경우가 이전의 다른 연구 대비 훨씬 더 적게 관찰됐다. 이것 또한 키트루다의 안전성을 어느 정도 담보하는 결과라고 볼 수 있다.
ASCO 2025에서 발표된 키트루다 KEYNOTE-564 임상 최신 자료
이(이종수) : 신세포암 환자들을 대상으로 전체 생존율까지 향상시켰다는 점에서 정말 고무적인 연구라고 생각한다. 그렇기 때문에 환자들에게도 수술 후 키트루다 보조요법을 권장하고 있다.
김 교수님 말씀처럼 이전 약들은 부작용이 굉장히 많아서 용량을 줄이거나, 용량을 줄여서 효과도 덜 나타나는 등 여러 가지로 불편함이 많았는데, 키트루다는 부작용이 그 정도로 많지 않은 것으로 알고 있다. 환자 입장에서도 더 사용하기 쉽고 매일 생활하는 데 크게 어렵지 않은 약제를 사용하는 것이 중요하다.
Q. 신장암에서 키트루다의 단독요법과 병용요법 중 더 효과적인 것은 무엇인가.
김 : 신세포암에서 키트루다와 다른 약제를 병용하는 요법이 표준 치료로 사용되는 것은 전이가 있는 상태에서 재발이 되었거나, 전이가 있는 상태에서 4기일 경우다.
'KEYNOTE-564' 임상은 수술 후 보조요법으로서 키트루다 단독요법에 대한 연구이지, 이외에 다른 약제와의 병용요법이 도움이 된다는 결과는 아직 없다.
그러나 키트루다도 미세전이나 재발을 완벽하게 조절할 수는 없기 때문에, 다른 약제와의 병용에 대해 많은 연구들이 진행되고 있다. 대표적으로 HIF-2α 저해제인 벨주티판과 병용하는 임상연구, 항종양 맞춤형 백신과 병합하는 연구가 진행되고 있다.
완벽한 재발 방지는 없기 때문에 그 한계점을 극복하고자 키트루다를 기본으로 조금 더 강화된 치료 전략을 갖고 가는 것이 현재 연구 트렌드라고 할 수 있다.
항종양 맞춤형 백신은 환자마다 고유의 돌연변이가 있기 때문에 이에 맞춤형으로 디자인된 백신으로 단독으로는 효과가 뚜렷하지 않을 수 있지만, 키트루다와 병용 시 효과가 있다는 데이터들이 다른 암종에서 발표된 바 있다.
신세포암도 이런 추세에 발맞춰 개인 맞춤형 백신을 도입하려는 움직임이 있고, 3상 연구까지 진행되진 않았지만 향후 주목할 필요가 있다고 생각한다.
Q. 키트루다의 효과는 충분히 확인됐지만, 비용 부담 때문에 못 쓰는 경우도 있을 것 같다.
김 : 안타까운 사실 중 하나는 이미 전체 생존율 향상 효과까지 입증된 키트루다 수술 후 보조요법에 아직 보험 급여가 적용되고 있지 않다는 점이다. 의료진으로서 암이 재발한 뒤 치료하는 것보다 재발을 막을 수 있는 키트루다 수술 후 보조요법으로 치료하는 것이 더 효과적이라고 생각한다.
보험 급여가 되지 않아 투약을 망설이다가 못 받는 환자들도 있었고, 그 가운데 상당수 환자들이 재발을 경험하고 재발성 또는 전이성 암에 대한 1차 치료를 시작한다.
재발성 및 전이성 암의 치료 목표는 완치보다는 생존기간 연장에 가깝다. 두 가지는 그 의미가 상당히 다르다. 재발을 경험한 환자들을 볼 때 만약 처음부터 키트루다를 썼으면 어땠을까 하는 아쉬움이 남는다.
Q. 수술을 집도하는 입장에서 어떤 환자들을 재발 위험이 높은 고위험군으로 분류하나.
이 : 수술 후 병리학적 진단을 한다. 2기 중에서도 육종성 종양이 섞여 있거나 분화도가 나쁜 암이 있는데, 2기 아니면 침범이 더 깊이 된 3기 환자의 경우에는 키트루다 수술 후 보조요법이 도움이 된다고 밝혀져 있는 만큼, 수술 후 키트루다 사용을 위해 김창곤 교수님께 의뢰해서 환자를 치료하고 있다.
Q. 수술을 할 때 어려운 점은 없나. 최근 수술 전략에서 변화한 부분이 있다면.
이 : 수술에서는 경험치가 중요하다. 운전도 많이 하는 사람이 잘하는 것처럼 수술도 마찬가지다. 개인적으로 암 외에도 신장 수술을 워낙 많이 하기 때문에 항상 어렵긴 하지만 수술 자체는 익숙하다. 특별히 수술적으로 이 환자 어렵겠다고 생각하고 들어간 경우는 그렇게 많지는 않은 것 같다.
또한 요즘에는 마취 기술이 너무 좋아져서 마취 위험도가 예전보다 많이 낮아졌고, 출혈이 적은 편이고 수술 시간도 2-3시간 내외라서 환자의 신체 부담도 크다고 생각하진 않는다.
최근 변화한 부분은 종양이 너무 크거나 침범이 많으면 김창곤 교수님께 종양 크기를 좀 줄여 달라고 요청드리고 있다. 과거에는 수술부터 시행하는 것이 일반적이었는데 요즘은 전이가 있거나 종양이 큰 경우 약제로 종양 크기를 줄이고 수술하기도 한다.
이종수 세브란스병원 비뇨의학과 교수. 사진=한국MSD
Q. 수술 전 종양 크기를 줄인다고 했는데, 수술 전 보조요법에 유의미한 결과가 있었나.
김 : 소수이긴 하나, 종양의 크기가 너무 크거나, 혈관 침습의 정도가 심해서 완전 절제가 쉽지 않았던 환자들이 있었다. 그런 경우 종양 감축을 위해 수술 전 보조요법을 시행했고, 수술 이후 지금까지 잘 지내고 있는 환자들도 상당수 있다.
이 : 효과가 매우 좋다. 신장에 부분적으로 종양이 있는 경우 부분 절제를 하는 것이 신장암 수술의 기본이다. 약을 쓴 분들은 미세전이도 있을 수 있고 영상에서 보이지 않는 곳에도 종양이 퍼져있을 수 있기 때문에 전절제가 원칙인데, 종양 크기가 너무 작아져서 부분 절제만 해볼까 하는 생각이 들 정도다.
김 : 종양은 수개월에 걸쳐서 천천히 줄어들게 되고, CT나 MRI를 통해서 줄어드는 정도를 평가할 수가 있다. 그러나 신장암의 경우 암세포만 있는 것이 아니고 혈관세포도 있고 면역세포도 있고 섬유화세포도 있고 여러 가지 세포들이 뒤섞여 있다.
이에 병리학적으로 종양이 얼마나 줄었는지에 대한 평가는 수술적인 절차를 통해서 이뤄져야 한다. 수술 전 면역항암제를 썼던 환자 중에는 영상학적인 평가를 통해 종양이 30% 정도 줄었을 것이라 예측했는데, 막상 수술해보니 종양이 완전관해된 케이스도 있었다.
다만 아직까지 2기나 3기 신장암 환자를 대상으로 수술 전 보조요법이 도움이 된다는 3상 임상연구 데이터는 없다. 소수의 산발적인 2상 연구 임상 데이터들만 있을 뿐이다. 그러나 다른 암종에서는 수술 전 보조요법이 표준 치료로 자리 잡고 있는 경우도 많다. 이에 세브란스병원에서도 수술 전 보조요법의 역할에 대해 탐색하는 연구자 주도 임상연구를 계획하고 있다.
Q. 세브란스병원의 다학제 진료 체계는 어떻게 잡혀있나.
김 :세브란스병원의 경우에는 다학제 진료가 매우 활성화돼 있다. 수술 전 또는 수술 후로 비뇨의학과, 종양내과, 영상의학과, 때로는 병리과 교수님들도 함께 모여서 환자가 임상적으로 어떤 특징이 있는지, 영상학적으로 어떤 특징이 있는지, 그리고 병리학적으로 어떤 특징이 있는지를 검토해서 최종적으로 치료 방침을 설정하고 있다.
학습 모임들도 많이 하고 있고, 공부도 열심히 하고 있고, 친밀한 관계를 유지하는 것이 또 다학제 진료에 근본적인 핵심이 아닐까 생각한다. 의료진들끼리 급하게 연락이 필요한 경우가 꽤 있는데, 그럴 경우에는 언제든지 편하게 연락할 수 있는 체계가 구축돼 있다.
한 분야 전문가의 의견보다는 다양한 전문가의 의견을 듣고 집단 지성을 발휘해 환자 진료와 치료를 하는 것이 환자들의 예후 그리고 치료 성적을 향상시키는 데는 분명히 효과적일 것이라고 생각한다.
Q. 두 분이 같이 협진해서 치료하신 케이스 중에 인상 깊었던 케이스를 공유한다면.
김 : 세브란스병원에서 키트루다와 항종양 백신을 병용하는 연구에 상당수의 환자들을 등록했는데, 그 중 이종수 교수가 수술한 환자가 1명 있었다. 당시 병기가 3기여서 재발 고위험군에 해당됐다. 이 경우 50% 이상의 환자가 1년 이내에 재발을 경험하게 되는데, 이 환자는 키트루다와 항종양 백신 투여를 받고 거의 치료를 마치는 1년에 가까운 시간동안 아직까지 재발 없이 잘 지내고 있다.
Q. 마지막으로 하고 싶은 말씀은.
이 : 예전에는 수술 후에 환자가 재발을 하는지 안하는지 지켜만 봐야 했다면 이제는 재발을 방지할 수 있는 확고한 증거를 가진 치료가 있다. 그런데 아직도 보험 문제 때문에 키트루다 수술 후 보조요법을 사용하지 못하는 분들이 있다. 분명히 사용하면 효과가 좋다는 것이 알려져 있는데 못 쓰니까 의료진의 불안감도 함께 증가한다. 미래는 알 수 없기 때문이다. 사람 손으로 할 수 있는 일은 다 했고, 사람 손으로 할 수 없는 일은 약물이 도와줘야 한다.
김 : 10년 전만 하더라도 신세포암은 치료 약제가 매우 제한적이었다. 수술만 계속 하다가 최후의 수단으로 약제를 사용하던 시절도 있었다. 그 약제들은 독성도 심하고 안전성이나 효과도 담보되지 않았으나 이제는 시대가 달라졌다.
현재는 면역항암제, 혈관 형성 억제제, HIF-2α 억제제 등 다양한 치료법이 나와있다. 그런데 환자들은 아직도 옛날 생각을 하면서 치료를 미루거나 안 받는 경우도 있다.
섣부르게 치료를 미루기 보다는 전문가와 상담을 통해 조금 더 적극적으로 임한다면 분명히 좋은 결과가 있으리라 생각한다. 또한 다학제 진료가 활성화된 병원에서 진료를 받으시는 것이 환자들에게는 조금이라도 더 도움이 될 수 있을 것이라고 생각한다.
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