대한심장학회 및 심장학연구재단은 지난 4월 19~20일 양일 간 경주 화백컨벤션센터(HICO)에서 2024 춘계심혈관통합학술대회를 개최했다.
올해 학술대회에서는 심혈관 관련 기초연구부터 심장대사증후군, 심부전, 심근경색 등 주요 심혈관질환의 임상관리, 심뇌혈관질환 관리 시범사업, 국가통계체계, 예방사업 등 정책까지 다각도에서 심혈관질환과 관련된 프로그램으로 구성됐다. 학술 프로그램에는 한국인의 이상지질혈증 관리전략도 포함됐다.
20일에는 경희의료원 심장내과 김원 교수, 강북삼성병원 순환기내과 김병진 교수가 좌장을 맡은 세션에서는 피타바스타틴(제품명 리바로) 및 피타바스타틴/에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)에 대한 효과 및 안전성에 대한 강연들이 진행됐다.
세션에서는 고대안암병원 순환기내과 조동혁 교수가 'Cutting Edge care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination Therapy'를 주제로, 삼성서울병원 순환기내과 최기홍 교수가 'Is There a Better treatment Option for Dyslipidemia Patients with Impaired Glucose Metabolism?' 주제로 발표를 가졌다.
Cutting Edge care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination Therapy
▲LDL-C 강하와 심혈관사건 감소
조동혁 교수는 "LDL콜레스테롤(LDL-C)이 낮을수록 심혈관질환 위험이 감소되는 것은 입증된 사실이고, 주요 유해 심혈관사건(MACE)과 LDL-C 강하전략에 대한 메타분석들(Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019, JAMA. 2016)에서 스타틴이 MACE 발생률을 감소시킨 것으로 나타났다"며, 스타틴이 1차 및 2차 심혈관사건 예방에 효과적인 약물이라는 점을 강조했다.
조 교수는 한국지질·동맥경화학회 이상진료지침 제5판, 미국심장학회/미국심장협회(ACC/AHA) 2018년 가이드라인을 인용, 스타틴에 따른 LDL-C 강하효과가 다르다는 점을 제시했다.
이어 "임상적으로 심혈관질환 위험 감소를 위해 고강도의 LDL-C 강하가 필요하지만, 서양인과 동양인을 대상으로 관상동맥 플라크를 메타분석한 결과(BMC cardiovascular disorder. 2015) 동일한 수준의 LDL-C 강하를 위해 필요한 스타틴 용량과 기간이 동양인에서 적었다"며 "한국인 환자에서는 중간 강도의 스타틴도 효과적일 수 있다"고 강조했다.
▲REAL-CAD 연구
조 교수는 주요 중간 강도 스타틴으로 피타바스타틴을 꼽았고, 대표적인 근거로 REAL-CAD 연구(Circulation. 2018)를 소개했다. REAL-CAD 연구는 피타바스타틴 1mg 런인(run-in)을 거친 안정형 관상동맥질환 환자 1만 3054명을 대상으로 피타바스타틴 1mg과 4mg을 비교한 전향적 다기관 무작위 오픈라벨 연구로, 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 LDL-C, HDL-콜레스테롤(HDL-C) 중성지방, 고민감성-C반응성 단백질(hs-CRP)를 감소시킨 것으로 나타났다.
1차 종료점 평가에서는 피타바스타틴 4mg이 1mg 대비 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증) 발생률을 19%, 1차 종료점에 관상동맥 재관류술을 포함한 2차 종료점도 17% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.
특히 조 교수는 "REAL-CAD 연구에서 피타바스타틴 4mg은 1mg 대비 심근경색증 위험을 유의하게 감소시켰고, 하위분석에서도 일관된 효과를 보였으며, 유해사건에서도 차이가 없었다"고 강조했다.
▲REPRIEVE 연구
조 교수는 인체면역결핍바이러스(HIV) 감염 환자를 대상으로 피타바스타틴의 MACE 감소효과를 평가한 REPRIEVE 연구(N Engl J Med. 2023)도 소개했다. 조 교수는 "HIV 환자에서 MACE 위험이 높은 가운데 피타바스타틴이 염증 감소에 혜택이 있는지를 평가했다"고 설명했다. 연구결과 피타바스타틴은 최초 MACE 발생 위험을 35%, 최초 MACE 발생 또는 사망 위험을 21% 감소시킨 것으로 나타났다. 그리고 하위분석에서는 다른 인종 대비 동양인에서 혜택이 더 컸다.
▲피타바스타틴/에제티미브 복합제의 혜택
조 교수는 강연에서 스타틴과 에제티미브의 병용요법의 임상적 필요성에 대해서도 강조했다. 한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 관상동맥질환 환자의 경우 LDL-C 55mg/dL 미만까지 조절하도록 고강도의 LDL-C 강하를 권고하고 있다.
하지만 국내 고위험군 환자(뇌졸중, ACS, 관상동맥 심질환, 고위험 당뇨병 환자 등)에서 LDL-C 70mg/dL 미만으로 조절되는 비율은 높지 않다. 특히 스타틴 단독요법으로 LDL-C 70mg/dL 미만에 도달하는 비율도 낮았다. 즉 스타틴과 비스타틴의 병용요법이 필요하다는 것이다. 그리고 대표적인 비스타틴 약물로 에제티미브를 제시했다.
이런 맥락에서 조 교수는 피타바스타틴과 에제티미브 복합제가 효과적인 치료전략이라고 강조했다. 피타바스타틴 단독요법과 피타바스타틴/에제티미브 병용요법을 비교한 연구(Clin Ther. 2022)에서 피타바스타틴/에제티미브 병용요법은 피타바스타틴 단독요법 대비 높은 LDL-C 강하 효과를 보였고, LDL-C 100mg/dL 미만 도달률에서도 유의한 차이를 보였다.
여기에 더해 조 교수는 ACS 환자를 대상으로 한 HIJ-PROPER 연구(Eur Heart J. 2017)도 언급했다.연구에서는 피타바스타틴/에제티미브 복합제가 피타바스타틴 단독요법 대비 유의한 심혈관질환 예방효과는 입증하지 못했지만, ST분절상승 심근경색증(STEMI)에서는 혜택을 보였다.
이와 함께 조 교수는 "피타바스타틴은 약물용량. 에제티미브와의 병용 여부에 따라 신규 당뇨병 발생(NODM)을 포함한 유해사건 위험은 차이가 없었다"는 점도 강조했다.
Is There a Better treatment Option for Dyslipidemia Patients with Impaired Glucose Metabolism?
▲당뇨병 전단계의 임상적 위험
최기홍 교수는 당뇨병이 이상지질혈증의 고위험군으로 꼽히는 가운데 국내 당뇨병 전단계 환자에서도 적극적인 LDL-C 관리가 필요하다고 말했다. 대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet in Korea 2022에 따르면 국내 30세 이상 성인의 당뇨병 유병률은 지속적으로 증가하고 있고, 특히 고령에서 유병률이 더 높은 경향을 보인다. 그리고 당뇨병 전단계 유병률도 함께 높아지고 있다.
이런 가운데 최 교수는 "당뇨병 전단계 환자에서는 당뇨병 발생 위험이 정상 혈당인 사람 대비 5~17배가 높다"며 적극적인 관리가 필요한 이유를 밝혔다.
이와 함께 최 교수는 2011-2014년 미국 국민건강영양조사 결과(Lancet Diabetes Endocrinol. 2018)에 따르면 당뇨병 환자의 50% 이상이 이상지질혈증을 동반하고 있는 것으로 나타났고, 국내 Diabetes Fact Sheet in Korea 2022에서도 당뇨병 전단계 환자 중 50%가 이상지질혈증을 동반하는 것으로 보고됐다는 연구결과도 제시했다.
즉 당뇨병 전단계부터 적극적으로 스타틴 치료를 시행해야 한다는 것이다. 또 UK Biobank 연구(J Am Coll Cardiol. 2021)에서 당화혈색소가 높을수록 심혈관 위험이 장기간 커지는 것으로 나타났다는 점을 인용, "궁극적으로 거대혈관 및 미세혈관 합병증을 조기에 예방하기 위해서도 빠른 시점의 스타틴 치료가 필요하다"고 강조했다.
▲NODM 위험
그렇지만 최 교수는 스타틴으로 인한 당뇨병 발생 위험에는 주의를 기울일 필요가 있다고 지적했다. JUPITER 연구에서 로수바스타틴으로 인한 NODM 위험이 최초 보고된 이후 메타분석(Lancet. 2010), DPPOS 연구(BMJ Open Diab Res Care 2017)에서 일관되게 스타틴으로 인한 당뇨병 발생 위험이 확인됐다. 이에 미국식품의약국(FDA)은 2012년 안전성 서한을 발표, 스타틴이 혈당 및 당화혈색소를 상승시킬 수 있다고 정리했다.
최 교수는 "스타틴으로 인한 당뇨병 위험은 투여 시간이 길수록, 용량이 높을수록 증가하고, 특히 아시아인에서 영향이 크게 나타난다”고 부연했다. 그리고 "당뇨병 전단계 환자들은 정상 혈당 환자 대비 스타틴 투여로 인한 당뇨병 발생 위험이 1.72배 더 높은 것으로 나타났다"고 강조했다.
▲피타바스타틴의 NODM 안전성
이런 가운데 최 교수는 2022년 발표된 리뷰 논문(Cardiovasc Diabetol. 2022)을 인용하며 "피타바스타틴과 피타바스티틴/에제티미브 복합제가 당뇨병 고위험군, 당뇨병 전단계, 대사성 질환이 있는 당뇨병 환자에게 우선적으로 사용할 수 있는 약물(excellent choice)로 소개했다"고 강조했다.
이에 대한 주요 근거도 함께 제시했다. 2021년 발표된 메타분석(BMJ. 2021)에서는 피타바스타틴이 당뇨병 발생 위험을 오히려 24% 감소시킨 것으로 나타났고, 아토르바스타틴과 로수바스타틴보다 당뇨병 발생 위험이 낮았다. 국내에서 스타틴을 처음으로 투여받은 환자들을 대상으로 평가한 회귀분석 연구(Cardiovasc Diabetol. 2022)에서도 피타바스타틴 투여군의 NODM 발생률이 아토르바스타틴, 로수바스타틴 대비 28% 낮았고, 아토르바스타틴과 로수바스타틴은 유사한 것으로 나타났다.
또 J-PREDICT 연구(Diabetol int 2011)에서는 피타바스타틴이 위약군 대비 당뇨병 발생 위험을 18% 낮춘 것으로 나타났다. 이런 연구들을 근거로 영국 등 32개국의 정부기관에서는 피타바스타틴에 대해 "당뇨병 위험 징후가 없다"는 공식 승인을 받았다.
여기에 더해 최 교수는 "국내 ACS 환자를 대상으로 3년간 평가한 KOREA DM 연구(Cardiovasc Diabetol. 2019)에서는 피타바스타틴 4mg과 피타바스타틴 1mg 간 NODM 발생률에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다"며 피타바스타틴이 용량 증가에 따라 NODM 위험이 높아지지 않았다고 부연했다.
[Discussion]
좌장을 맡은 김원 교수는 국내 지질관리 전략에서 피타바스타틴, 피타바스티틴/에제티미브 복합제는 LDL-C 강하 효과를 보이면서도 부작용이 적은 약물이라고 설명했다. 특히 ASCVD가 없는 젊은 환자는 스타틴의 영향을 받는 기간이 20~30년으로 길기 때문에 LDL-C 강하 및 심혈관 혜택과 함께 당뇨병 관련 위험도 높아질 수 있다.
이런 측면에서 피타바스타틴이 적절한 치료전략이 될 수 있다고 제언했다. 또 고강도 스타틴 사용이 필요한 경우에도 피타바스타틴/에제티미브 복합제로 전환하는 요법도 고려할 수 있다고 언급했다.
또다른 좌장인 김병진 교수는 1차 심혈관 예방, 특히 대사증후군 인자를 가지고 있는 젊은 환자에서 피타바스타틴은 중요한 치료전략으로 간주할 수 있다고 말했고, 스타틴은 다른 약물과의 상호작용을 고려해야 하는데 피타바스타틴이 HIV 환자에서 상호작용 위험이 높지 않았다는 점은 눈여겨볼 부분이라고 평했다.
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