심혈관중재술과 재관류술에 대한 최신지견을 다루는 'JCR 2023(Joint meeting of Cardiovascular intervention and Revascularization 2023)'이 지난 12월 8~9일 양일간 부산항국제전시컨벤션센터(BPEX)에서 개최됐다.
JCR 2023에서는 대퇴슬와 중재술, 관상동맥 중재술, 복잡성 경피적 관상동맥중재술(PCI), 구조적심질환 등 중재술에 관련된 내용뿐만 아니라 혈소판 및 혈전증 연구, 심혈관 예방전략, 급성 심근경색증 플랫폼, 죽상동맥경화증에 대한 최신 연구들도 소개됐다.
이 중 'Minimizing the Side Effects, Optimizing the Lipid Management' 주제의 세션에서는 2형 당뇨병 환자의 심혈관 위험 관리를 위한 강연이 진행됐다.
아주대병원 순환기내과 탁승제 교수가 좌장을 맡은 가운데 동아대병원 순환기내과 박경일 교수는 'Cutting Edge Care of Pitavastatin with Ezetimibe Combination Therapy' 제목의 강연에서 피타바스타틴(제품명 리바로) 및 피타바스타틴+에제티미브 복합제(제품명 리바로젯)의 신규 당뇨병 발생(New-onset Diabetes Mellitus, NODM) 안전성을 확보했다는 점을 강조하며, 2형 당뇨병 환자의 심혈관 관리에 적절한 전략이라는 점을 강조했다.
◆ 스타틴의 NODM 위험
박 교수는 강연의 처음에 '스타틴이 당뇨병 발생과 연관성이 있다'는 점을 강조했다. 이에 대한 주요 근거로는 JUPITER 연구(N Engl J Med 2008;359:2195-207)를 꼽았다. 연구에서는 건강하면서, LDL-C가 130mg/dL 미만인 환자들을 대상으로 로수바스타틴 20mg을 투여해 평균 1.9년을 추적관찰한 결과 심근경색증, 뇌졸중, 동맥 재관류술, 불안정 협심증으로 인한 입원, 심혈관 원인 사망의 통합 발생 위험을 44% 감소시킨 것으로 나타났다. 하지만 NODM 위험은 25% 증가했다는 결과도 보고됐다.
연구와 관련해 박 교수는 "로수바스타틴이 고강도로 투여됐음에도 실제 연구에서는 절반 정도의 환자에서 로수바스타틴 20mg의 LDL-C 감소 효과가 충분히 나타나지 못했다"고 부연하며 "1차 예방 목적으로 스타틴을 투여할 경우 오히려 당뇨병 발생률이 증가하는 것으로 후속연구 결과 확인됐다"고 평했다.
이와 함께 국내 국민건강보험 자료에서 스타틴을 복용하고 있는 40세 이상 고콜레스테롤혈증 성인 환자를 분석한 연구(J Am Heart Assoc. 2019;8:e011320)도 스타틴의 NODM 위험을 보여주는 근거로 소개했다. 연구에서는 1차 예방 목적으로 스타틴을 복용한 환자에서 스타틴을 투약하지 않은 환자에 비해 평균 3.9년 기간 동안 기존에 스타틴을 복용하던 환자에서 새롭게 스타틴을 복용한 환자보다 당뇨병 발생 위험이 1.88배 더 높은 것으로 나타났다(HR 1.88, 95% CI 1.85-1.93).
특히 스타틴 복용 기간이 길어질수록 당뇨병 발생 위험도 높아졌고(1년 미만 HR 1.25, 1~2년 HR 2.22, 2년 초과 HR 2.62), 스타틴 강도 및 누적 용량이 높을수록 당뇨병 발생 위험도 커졌다(스타틴 강도: 낮음~중간 HR 1.75, 고강도 HR 2.31 / 스타틴 누적용량: 낮음 HR 1.06, 중간 HR 1.74, 높음 HR 2.52).
박 교수는 "고용량 스타틴 복용 시 당뇨병이 더 많이 발생했지만, 저용량에서도 당뇨병 발생 위험이 없지 않았다. 또 용량의 기여도 외에도 스타틴의 투약 기간이 길어질수록 당뇨병 발생률이 더 높아지는 것으로 나타났다"고 부연했다.
◆ 스타틴의 혈당 증가 기전
박 교수는 스타틴이 혈당을 증가시키는 명확한 기전은 밝혀지지 않았지만, 여러 가설들이 제시돼 있다고 언급했다(Int. J. Mol. Sci. 2020; 21:4725). 스타틴은 간, 지방세포, 근육세포, 마이크로 RNA, 베타세포(β-cell)에 작용하는데 ▷간에서는 유리지방산(free fatty acids, FFA), 포도당신생합성(gluconeogenesis) 증가 ▷지방세포에서는 GLUT-4 수송체, 아디포넥틴(adiponectin), 랩틴(leptin), 성장/분화(maturation/differentiation)의 감소 ▷근육세포의 GLUT-4 감소 ▷베타세포에서는 L-type 칼슘 채널 활성화, GLUT-2, 인슐린 분비의 감소에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
여러 가지 가능한 가설들 중에서 특히 박 교수는 스타틴과 인슐린 저항성 및 분비에 대한 연관성을 강조했다. 죽상동맥경화성 심혈관질환이나 제2형 당뇨병이 없는 환자에게 아토르바스타틴 40mg을 투여하고 관찰한 연구(Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41:2786–2797)에서는 아토르바스타틴이 LDL-C는 유의하게 감소시켰지만, 동시에 인슐린 저항성은 평균 8% 증가시킨데 반해 인슐린 분비도 9% 증가시킨 것으로 나타나 "고용량 스타틴이 인슐린 저항성 증가와 인슐린 분비능 저하 중 인슐린 저항성 증가에 더 영향을 미친다는 점을 보여준다"고 설명했다.
◆ NODM 위험에서 안전한 피타바스타틴
박 교수는 "현재까지의 연구 결과로는 스타틴의 심혈관계 질환 예방 혜택이 당뇨병 발생 위험 등을 포함한 부작용 문제들을 압도하기 때문에 심혈관사건 예방을 위해 스타틴 투약 유지는 중요하다"고 재확인하면서도, NODM 위험도 간과할 수는 없다고 꼬집었다. NODM에 대한 환자들의 걱정이 크고, 당뇨 발생에 동반되는 합병증 문제들을 고려할 때 당뇨병 발생률에 국한해서 스타틴의 부작용을 평가하는 것은 적절하지 않다는 것이다. 이런 임상적 상황에서 박 교수는 피타바스타틴을 훌륭한 해결책으로 꼽았다. 이에 대한 근거로는 국내 KAMIR 연구를 소개했다.
한국인 급성 심근경색증 등록사업연구(KAMIR)는 급성 심근경색증 환자 1만1486명 중 당뇨병 병력이 없고 당화혈색소(HbA1c)가 6.5% 미만인 환자 중 2483명을 분석했다. 대상 환자 중 아토르바스타틴 복용군은 1267명, 로수바스타틴 복용군은 961명, 피타바스타틴 복용군은 255명이었다. 연구결과 NODM 위험은 피타바스타틴 3.0%, 아토르바스타틴 8.4%, 로수바스타틴 10.4%로 피타바스타틴의 위험이 유의하게 낮았다.
◆ 피타바스타틴+에제티미브, 안전성 확보한 고강도 LDL-C 강하 전략
박 교수는 강연에서 심혈관질환 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 고위험군의 위험도 감소를 위해 더 큰 수치의 LDL-C 강하가 요구되고 있는 가운데 피타바스타틴+에제티미브 복합제가 피타바스타틴의 NODM 안전성을 기반으로 뛰어난 LDL-C 강하 효과를 기대할 수 있다고 강조했다.
대표적인 근거인 HIJ-PROPER 연구(Eur Heart J. 2017;38:2264-2276)에서는 피타바스타틴+에제티미브 복합제가 피타바스타틴 단독요법 대비 뛰어난 LDL-C 강하 효과를 보였고, 종합적인 심혈관사건 위험도 감소시키는 경향을 보였다.
전향적 다기관 무작위 오픈라벨 연구로 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반한 이상지질혈증 일본인 환자 1734명을 대상으로 피타바스타틴 1~4mg + 에제티미브 10mg군과 피타바스타틴 1~4 mg 단독군 간 모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 불안정 협심증, 허혈성 재관류술 통합 발생위험을 비교했다.
36개월 후 LDL-C 변화율을 비교한 결과 피타바스티틴 단독요법군은 134.8 mg/dL에서 88.5 mg/dL로, 피타바스타틴+에제티미브 복합제군은 135.6mg/dL에서 71.3 mg/dL로 각각 37.6%, 51.7% 감소해 차이를 보였다. 1차 종료점 위험은 피타바스타틴 단독요법 대비 피타바스타틴+에제티미브 병용군에서 11% 낮았다(HR 0.89, P=0.152).
박 교수는 "ACS 환자를 대상으로 3~5년 추적관찰한 결과 피타바스타틴+에제티미브 복합제가 피타바스타틴 단독요법보다 LDL-C 강하는 물론 심혈관사건 감소 효과에도 긍정적인 결과를 보였다"고 평하며 "피타바스타틴+에제티미브 복합제가 이상지질혈증의 효과적 치료 옵션이라는 점이 확인됐다"고 강조했다.
◆ DISCUSSION
강연 후 진행된 토론에서는 김수진 고신대복음병원 순환기내과 교수, 김정수 양산부산대병원 순환기내과 교수, 박상민 노원을지병원 심장내과 교수, 윤혁준 계명대동산병원 순환기내과 교수, 정명호 전남대병원 순환기내과 교수(가나다순)가 패널로 참석해 토론을 진행했다.
한편 좌장인 탁승제 아주대병원 순환기내과는 "실제 임상현장에서 스타틴으로 인한 부작용 사례를 많이 확인하고 있고, 진료하는 환자가 스타틴 처방기간이 길어질수록 혈당이 올라가는 것을 경험하고 있다"며, "오늘 강연은 향후 더 다양한 피타바스타틴 제제의 처방 시도를 해볼 수 있는 주제였다"고 평했다.
먼저 스타틴의 NODM 안전성에 관련해 박상민 교수는 "JUPITER 연구에서 고강도 스타틴으로도 LDL-C가 조절되지 않는 환자들이 적지 않았고, 전반적으로 NODM 발생 위험이 높았다. 이런 측면에서 피타바스타틴은 고강도 스타틴 치료가 어려운 환자들에게 도움이 된다고 생각한다"고 제언했다.
김정수 교수도 "점진적으로 스타틴 처방환자가 증가할 것으로 전망되는 가운데 피타바스타틴 전략은 스타틴에 대한 불안함이나 불편감을 막아줄 수 있는 제제로 볼 수 있다"는 의견을 더했다.
정명호 교수는 "스타틴 치료에서 NODM은 중요한 문제이고, 환자가 사전에 알고 외래에 방문하는 경우도 많다. 그렇지만 한국인 환자를 대상으로 피타바스타틴이 지금까지 쌓아온 안전성과 효과에 대한 데이터는 장기간 입증됐다"며 피타바스타틴의 안전성을 강조했다.
ACS 환자를 대상으로 한 스타틴 치료전략에 대한 논의도 진행됐다.
김수진 교수는 "심혈관질환 1차예방 환자에서는 NODM 위험을 피하기 위해 피타바스타틴, 피타비스타틴+에제티미브를 많이 사용하고 있다"고 설명했다. 하지만 "ACS를 비롯한 2차예방 환자에서는 스타틴의 효과가 더 중요하기 때문에 초기에는 고강도 스타틴을 처방해 환자를 안정화시키고, 이후 피타바스타틴+에제티미브 복합제를 처방하는 전략을 고려할 수 있다"고 설명했다.
윤혁준 교수는 고위험 환자의 장기적인 LDL-C 유지전략에 대해 의견을 밝혔다. 윤혁준 교수는 "초고위험군의 LDL-C 목표수치가 55mg/dL 미만까지 낮게 권고되고 있어 고강도의 LDL-C 강하 전략이 사용되고 있다"면서 "환자의 LDL-C 수치가 잘 조절된다면 장기적인 안전성을 고려해 처방 성분과 용량 유지를 고집하기 보다는 약제의 강도를 낮추거나 다른 제제로의 전환(De-escalation)도 효과적인 전략이 될 수 있다고 생각한다"고 제언했다.
마지막으로 정명호 교수는 "이미 일본순환기학회(JCS) 가이드라인에서는 ACS 환자를 대상으로 피타바스타틴이 충분히 치료효과가 있다는 점을 강조하고 있다. 이를 감안할 때 피타바스타틴+에제티미브 복합제는 ACS 환자 치료에 충분한 효과를 보여줄 수 있다고 생각한다"고 부연했다.
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