[메디파나뉴스 = 조해진 기자] 역형성 림프종 인산화효소(ALK) 양성 비소세포폐암은 전체 비소세포폐암(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 중 3~5% 뿐인 희귀 암이다. 이 환자군의 25~30%는 기존 ALK 억제제로 치료 후 차선 치료를 받을 수 없었으나 화이자의 3세대 ALK 억제제 '로비큐아(롤라티닙)'가 새로운 치료 옵션으로 등장하면서 환자와 의료진들은 치료의 패러다임 전환을 몸소 경험하고 있다.
심병용 성빈센트병원 종양내과 교수(성빈센트병원 암병원장)
<사진>는 최근 메디파나뉴스와 만나 ALK 양성 비소세포폐암 환자의 장기 생존 가능성과, 로비큐아의 임상적 의의에 대해 이야기를 나눴다.
일반 폐암 환자 평균 연령이 70대인 것과 달리, ALK 양성 비소세포폐암은 여성 환자의 비율이 조금 더 높고, 비교적 젊은 40~60대 연령에서 많이 발생한다. 다행히 표적치료제에 반응이 좋아 비교적 장기간 생존 가능성이 높은 것으로 알려졌다.
심병용 교수는 ALK 양성 비소세포폐암이 가장 장기 생존 전망이 밝은 환자군임을 설명하며, 자신이 담당한 여성 환자 A씨의 사례를 소개했다.
A씨는 2002년 처음 폐암을 진단받았다. 당시 표적치료제가 없었기에 화학치료제로 항암치료를 진행했지만, 반응이 좋지 않아 결국 오른쪽 폐 전체를 절제했다. 수술 이후 A씨는 약 2년간은 재발 없이 지냈으나, 왼쪽 폐에 암이 재발했다. 이미 오른쪽 폐를 절제했기 때문에 수술적 치료는 어려운 상황이었고, 아직 EGFR이나 ALK 유전자 변이 관련 여부를 잘 모르던 시기였기 때문에 여러 항암제와 임상시험을 거쳤다.
심 교수가 2012년경 해외 연수를 마치고 돌아온 뒤 다시 만난 A씨는 상태가 악화돼 있었다. 사용할 수 있는 약제도 소진된 상태였다. 마침 국내에서 1세대 ALK 억제제인 크리조티닙 임상이 시작되던 시기라 심 교수는 임상을 진행하는 다른 병원 교수에게 연락해 A씨를 임상에 참여시켰다. 그 결과, 약 3년간 복용 후 완전관해(CR)에 도달했고, 다시 심 교수와 치료를 이어 진행해 총 7년간 치료를 받았고, 현재까지 재발 없이 건강하게 지내고 있다.
심병용 교수는 "A씨의 사례처럼 ALK 양성 폐암은 장기 생존 사례가 종종 나타나 현재 폐암 중 예후가 가장 좋은 아형이다"며 "과거 1~2세대 표적치료제 크리조티닙, 알렉티닙, 세레티닙, 브리가티닙 등이 일부 환자에서 장기 생존을 이끌어냈다면, 3세대인 로비큐아는 훨씬 더 많은 환자의 장기 생존 가능성을 높여준다. 글로벌 임상 3상인 CROWN 연구에 따르면, 5년 무진행 생존율(PFS)이 약 60%다. 이는 환자의 절반 이상이 재발 없이 단일 약제로 5년 이상 생존할 수 있다는 뜻"이라고 설명했다.
PFS 및 장기 생존 가능성을 획기적으로 증가시킨 것과 함께 로비큐아가 가진 또다른 장점은 뇌전이 발생률 감소 및 뇌전이 환자의 생존기간을 유의미하게 증가시켰다는 점이다.
심 교수는 "폐암 중 선암, 특히 표적 유전자를 가진 EGFR 양성 폐암이나 ALK 양성 폐암의 경우, 다른 유형의 폐암보다 뇌전이 발생 빈도가 높다고 보고된다"며 "로비큐아는 뇌에 도달하는 약물 농도가 높다는 특징이 있는데, 이에 처음부터 뇌전이가 있었던 환자에서도 5년 무진행 생존율 53% 이상을 기록하며 유의미한 효과를 나타냈다. 이는 기존 약제와 비교할 수 없을 정도로 좋은 효과"라고 덧붙였다.
좋은 치료제가 있다하더라도 많은 환자가 지속적인 치료를 받으려면 경제적인 부분을 고민하지 않을 수 없다. 이에 좋은 치료제를 더 빠르게, 더 많은 환자에게 사용할 수 있으려면 급여화가 필수적이지만 급여 등재는 물론 확대의 길은 결코 쉽지 않다.
로비큐아 역시 쉽지 않은 과정을 거쳐 마침내 지난 5월 1일부터 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료에서 급여 적용이 가능해졌다. 조기에 약제를 사용할 수 있게 됨으로써 환자의 치료도 보다 빠르고 안정적으로 이뤄질 수 있을 것이란 기대가 현장에서부터 나오고 있다.
심 교수는 "종양내과학회 내에서는 이번 1차 치료제 급여 등재를 획기적인 변화의 모멘텀으로 평가하고 있다. ALK 양성 폐암 환자뿐만 아니라 해당 질환을 치료하는 의사들에게도 패러다임 전환을 의미하기 때문이다"라고 말했다.
이어 "5년 이상 환자의 생존을 유지할 수 있다는 결과는 이전까지는 한 번도 기대할 수 없었던 성과"라며 "ALK 양성 환자들이 장기 생존을 하기 시작한 것 자체가 가장 큰 변화다. 기존 약제는 2년차에 들어서면 재발 가능성을 염두했어야 했는데, 5년이 지나도 절반 이상의 환자에서 재발이 없다는 것은 의료진에게 심리적인 안정을 준다. 공부할 것은 많지만, 환자가 한 가지 약으로 오래 버텨주면 의사 입장에서 '괜찮습니다, 3개월 후에 오십시오'라고 말할 수 있다는 것이 가장 좋은 점이다. 이에 의료진 사이에서는 자연스럽게 로비큐아를 선택해야 한다는 분위기가 형성되고 있다"고 밝혔다.
로비큐아를 1차 치료제로 사용할 수 있게 됨으로써 ALK 양성 비소세포폐암 치료 환경은 크게 개선될 수 있었다. 심 교수는 "지금 수준만으로도 치료 환경은 매우 만족스럽다. 과거에 비해 생존기간이 크게 늘어났고, 치료 과정 역시 편해졌기 때문이다"라고 말했다.
다만 다른 표적치료제와 같이 로비큐아에 저항성이 생기거나 재발한 이후의 전략은 아직 과제로 남았다. 암이 표적치료제에 저항해 재발하는 경우, 표적 유전자 내부에 저항성이 생기는 '온 타겟 저항성'과 표적 유전자 외부의 다른 요인으로 저항성이 생기는 '오프 타겟 저항성'으로 나눌 수 있는데 로비큐아는 이전 세대 표적치료제들과 달리 '오프 타겟 저항성'이 나타난다는 차이점을 가진다.
심 교수는 "로비큐아는 온 타겟 저항성이 드물기 때문에, 로비큐아에 저항성이 생기는 경우에는 오프 타겟 저항성의 원인이 되는 다른 유전자를 찾아야 한다"며 "현재 임상연구는 저항성이 생긴 상황에서 어떤 약을 병용할 것인지, 오프 타겟 저항성에 적용할 치료제나 복합제가 어떤 것일지에 초점을 두고 진행되고 있다"고 말했다.
환자 수가 매우 적어 데이터를 빠르게 축적하기 어렵다는 한계가 있지만, 로비큐아는 내성 발생 시점도 크게 지연시키므로 환자에게는 매우 희망적이라는 판단이다.
심 교수는 "ALK 양성 비소세포폐암은 이제 과거처럼 두려워할 필요가 없는 질환이라고 생각한다. 약제들의 치료 효과가 매우 좋아 젊은 환자의 경우 정상적인 삶을 장기간 유지할 수 있다"며 "제 환자 중 젊은 여성 환자가 많은데, 처음 진단 시 감정적 어려움을 겪는 경우가 많다. 그러나 ALK 양성은 치료 효과가 우수하고, 부작용도 조절이 가능한 수준이기 때문에 지나친 걱정보다 자신감을 갖고 치료에 임하면 좋겠다"고 말했다.
다음은 심병용 성빈센트병원 종양내과 교수와의 ALK 양성 비소세포폐암과 로비큐아에 대한 일문일답이다.
Q. ALK 양성 환자군이 예후가 좋긴 하지만, 재발이 없진 않다. 어떤 대응책을 갖고 있나.
크라운(CROWN) 데이터와 로비큐아 사용 환자 데이터를 보면, 온 타겟 저항성은 드물고 대신 MAPK 경로 관련 유전자(RAS, RAF 등) 다른 유전자의 돌연변이로 인한 오프 타겟 저항성이 주로 나타난다. 따라서 이러한 약제를 사용할 때는 기존과 다른 관점에서 내성을 분석해야 한다.
특히 표적 치료제 사용 후 질병이 진행되는 환자는 가능하면 반드시 조직 검사를 통해 내성 원인을 규명하는 것이 중요하다. 이는 ALK뿐 아니라 EGFR 변이 환자 치료에서도 마찬가지로, 내성 발생 후 조직 검사는 매우 중요한 절차다.
Q. 로비큐아의 이상 반응 중 CNS(중추신경계) 관련 이상 반응이 일부 보고되기도 했다. 실제 사례가 있나.
저희가 참여했던 1차 로비큐아 대표 임상인 CROWN 연구에서 기억에 남는 환자가 있었다. 70대 후반 남성 환자였는데, 평소에도 성격이 다소 난폭하다는 이야기를 따님께 들었다. 치료를 시작한 뒤 환자가 엉뚱한 말을 하거나 이상한 행동을 한다는 보고가 이어졌다. 이 후 확인해 보니, 로비큐아가 인지장애뿐 아니라 환각 증상을 유발할 수 있다는 점이 원인이었다.
이 환자는 임상시험 중 한 달간 병원에 오지 못해 약을 중단했는데, 얼마 뒤 정신 상태가 정상으로 회복됐다. 이후 다른 치료제로 전환해 현재까지 건강하게 지내고 있다. 이 경험을 통해 로비큐아 투여 환자는 인지 장애·선망·정신 상태 변화 여부를 면밀히 관찰하는 것이 매우 중요하다는 점을 알게 됐다.
특히 초기 치료 시 환자 본인은 변화를 잘 인식하지 못하기 때문에 보호자에게 반드시 설명한다. 보호자에게 환자가 평소와 다른 행동을 보이는지, 낯설게 느껴지거나 기억력 저하가 있는지를 확인해 다음 진료 때 알려달라고 부탁한다. 또한 보호자가 상주하지 않는 경우, 이웃 등 주변인에게도 주기적으로 환자를 살펴봐 달라고 권한다.
만약 이상 징후가 발견되면 단순히 용량만 줄여도 증상이 개선되는 경우가 많다. 임상 초기에는 경험 부족으로 대응에 어려움이 있었지만, 현재는 다양한 연령대의 환자를 치료하며 경험이 쌓여 이러한 부작용 관리가 훨씬 수월해졌다.
Q. CNS 증상 외에 기존에는 없던 증상이 로비큐아 사용 후 새로 발생하는 경우가 있나. 이 경우 증상 조절은 어떻게 하고 있나.
그렇다. 현재 치료 중인 환자 중 30대 여성 환자가 있다. 로비큐아가 1차 치료제로 급여 적용되기 전, 비급여 허가를 받아 본인 부담으로 복용을 시작했고 이후 보험 적용을 받게 됐다. 복용 시작 후 두 달 만에 고지혈증이 생겼고, 체중이 증가하는 부작용도 나타났다. 젊은 여성이다 보니 이러한 변화에 민감하게 생각했고, 체중 관리와 식습관 조절의 필요성을 강조하며 교육했다. 오래 복용하려면 환자 본인의 노력이 필요한 약이며, 식이 및 생활습관 관리를 통해 부작용을 조절하고 있다.
젊은 환자의 고지혈증은 큰 문제가 되지 않지만, 심혈관계 위험이 높은 60~70대 고령 환자에서 고콜레스테롤혈증이나 고중성지방혈증이 발생하면 우려가 된다. 이 경우 고지혈증 치료제 등의 약제를 적절히 병용해 보다 적극적으로 고지혈증을 치료해야 하는 것이 종양내과 의사들의 고민거리다. 종양내과 의사들이 과거에는 콜레스테롤에 큰 관심이 없었지만, 최근에는 이를 어떻게 조절할지 자료를 찾아보고 다시 공부하는 상황이 생기고 있다.
로비큐아를 처음 처방하는 의사라면 부작용에 대해 다소 고민하거나 스트레스를 받을 수 있다. 그러나 일정 시간이 지나 경험이 쌓이면, 예를 들어 고지혈증과 같은 이상지질혈증 발생 시 이를 적절히 조절할 수 있는 방법은 이미 잘 알려져 있으므로, 조금만 경험을 쌓으면 충분히 익숙하게 사용할 수 있다.
Q. 이상반응에 대한 노하우가 쌓이셨을 텐데, 모니터링은 어떻게 진행하고 있나.
우선 인지장애가 주요 이상반응이기 때문에, 환자가 로비큐아를 처음 시작하면 2주 후에 진료를 본다. 첫 진료 이 후 2주차, 4주차에 한 번씩 진료를 보고, 상태가 안정적이면 8주 차에 본 후 두 달 간격으로 진료한다.
진료 시마다 환자와 보호자에게 인지장애 여부를 확인하고, 다른 이상반응이 있었는지 묻는다. 대부분의 환자는 잘 견디지만, 고령이거나 기존에 인지장애가 있는 환자에서는 더 주의가 필요하다.
Q. ALK 양성 비소세포폐암 치료 환경에서 특히 어떤 부분이 더 개선되어야 한다고 생각하나.
앞서 언급했듯 온 타겟 저항성은 거의 없지만 오프 타겟 저항성은 발생한다. 이를 어떻게 극복할 것인지에 대한 연구가 더 이뤄져야 하지만, 현재는 관련 연구 투자가 부족하다. 임상시험이 일부 있긴 하나 대부분 해외에서 진행되고 있고, 환자 수가 적어 모집에도 한계가 있다.
또한 알렉티닙이 현재 초기 치료에서 보조요법으로 사용되고 있는 것처럼, 로비큐아도 향후 해당 단계로 확장될 수 있을지가 과제다. 이 경우 부작용이 보조요법 상황에서도 감내할 수 있는 수준인지에 대한 연구가 필요하다.
최근 추세는 4기 폐암뿐만 아니라 2~3기 단계에서 보조요법을 사용하거나, 3기에서 방사선 치료(RT)와 병용하는 방향으로 가고 있어, 관련 연구가 진행된다면 더 많은 환자가 혜택을 받을 수 있을 것이다.
Q. ALK 양성 외 다른 폐암에서는 어떤 어려움이 있으며, 반드시 개선돼야 한다고 생각하는 부분은 무엇인가.
최근 폐암 치료에서 표적치료제와 면역항암제가 양대 축을 이루고 있다. 그러나 면역항암제가 보편화되면서 이에 따른 부작용이 빈번하게 발생하고 있다. 문제는 이러한 부작용을 치료하기 위한 약제가 보험 적용을 받지 못하는 경우가 많아, 의료진이 환자 생명을 살리기 위해 불가피하게 사용해야 하는 상황에서도 허가 사항이나 보험 지원이 없어 어려움을 겪고 있다는 점이다.
실제로 환자가 면역항암제 부작용으로 사망 직전까지 몰리는 사례가 있으며, 이때 사용할 수 있는 치료제가 국내에서는 제약을 받고 있다. 환자 생명을 위해 약제를 사용하면 병원 내부에서 제재를 받는 경우가 많고, 그럼에도 환자를 살리기 위해 사용했을 때 '이 약이 없었으면 환자는 사망했을 것'이라는 확신이 드는 경우가 있다.
한국에서는 의사의 재량권이 충분히 인정되지 않는 현실이 가장 큰 한계이며, 새로운 약제가 국내에서 자리를 잡고 보험 적용을 받기까지 절차와 시간이 너무 오래 걸리는 것이 개선돼야 할 점이라고 생각한다.
Q. 현재로서는 임시로라도 이러한 상황을 해결할 수 있는 방안은 없나.
IRB(Institutional Review Board, 임상시험심사위원회)를 통해 신청하면 심평원에서 허락을 받아 비급여로 사용할 수 있다. 그러나 데이터가 충분히 모이지 않으면 허가를 받을 수 없다. 케이스 리포트 수준으로는 인정되지 않고, 누군가 논문 형태로 데이터를 제출해야 한다. 그러나 부작용에 대해서는 연구가 거의 이뤄지지 않는다. 약의 효과에 대해서는 많은 연구가 진행되지만, 부작용 연구는 거의 없다는 점이 가장 큰 어려움이다.
긴급히 필요한 약제들은 학회나 전문가들이 이미 알고 있으며, 근거가 다소 부족하더라도 합리적이라고 판단되면 특별 심사 기관에서 허가해 주는 제도가 있었으면 좋겠다. 그러나 우리나라는 서류를 내지 않으면 허가를 받을 수 없는 구조이기 때문에 새로운 치료가 도입되기 매우 어렵다.
예를 들어, '아미반타맙(Amivantamab)'의 경우 현재 한 달 치료비가 첫 달 700만원, 이후 매달 1200만원이 든다. 약가가 높으니 보험 등재가 되지 않고, 결국 꼭 필요한 환자들도 보험 혜택 없이 치료를 받아야 하는 상황이 발생한다. 이로 인해 일부 환자들은 한 달에 수천만원을 자비로 부담하며 약을 써야 하는 현실에 놓여 있다.
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