설명:(사진 왼쪽부터) 경희대 의대 류마티스내과 홍승재 교수, 일본 산업의과대학 류마티스내과 요시야 다나카 교수.
[메디파나뉴스 = 최성훈 기자] 2014년 JAK 억제제의 등장으로 류마티스 관절염 치료는 패러다임의 변화를 맞이했다.
기존 치료제인 생물학적 제제(TNF-α)가 주사제라는 점과 복약 순응도 및 장기투약에 따른 내성 발생 등이 한계점으로 지적되면서다.
그러다 JAK 억제제는 안전성 이슈가 불거지면서 한 차례 파고를 겪기도 했다. 젤잔즈가 일부 심혈관질환과 암 발생 위험을 높인다는 연구 결과가 발표되면서다.
최근에는 여러 임상 연구 결과를 통해 안전성 우려를 종식해 나가고 있지만, 여전히 임상현장과 환자들 사이에서 JAK 억제제에 대한 우려는 존재한다.
이에 대해 한국과 일본 류마티스내과 전문의들은 “JAK 억제제는 여전히 좋은 치료 옵션”이라고 강조했다.
지난 5월 열린 ‘제43차 대한류마티스학회 춘계학술대회’를 맞아 대회장을 찾은 경희대학교 관절류마티스내과 홍승재 교수와 일본 산업의과대학 류마티스내과 요시야 다나카 교수를 만나 JAK 억제제에 대한 한·일 양국의 사용 현황과 안전성 이슈에 대해 들어봤다.
한일 양국의 류마티스 최신 임상 지견 비교를 위해서 홍승재 교수도 인터뷰어로 참여해 일부 질문을 던졌다.
Q. JAK 억제제가 등장한 이후 류마티스 관절염 치료에 많이 활용되고 있다. 기존 TNF 억제제 대비 JAK 억제제의 임상적 유용성은 어떠한가.
홍승재 교수: 처음 JAK 억제제 임상 시험이 시작될 때 대표적인 TNF 억제제인 아달리무맙(Adalimumab)과 비교 임상이 진행됐다. 특히 올루미언트(바리시티닙)의 경우, 아달리무맙과 직접 비교 임상 시험을 진행해 류마티스 관절염 치료의 유효성을 확인하는 ACR20 도달율을 비교했다.
해당 임상은 TNF 억제제와 JAK 억제제의 류마티스 관절염 치료 유효성이 동등하다는 것 입증하기 위해 설계됐으며, 결과적으로 JAK 억제제가 TNF 억제제에 비해 더 치료 효과가 좋은 것으로 나타났다.
ACR20을 도달한 환자 비율이 JAK 억제제 투여군은 70%, 아달리무맙 투여군은 61%였다. 이러한 측면에서 최소한 TNF 억제제와 JAK 억제제는 류마티스 관절염에 동등한 치료 효과가 있다고 볼 수 있다.
요시야 다나카 교수: 2006년부터 JAK 억제제 개발 연구자로 참여하고 있다. 연구를 통해 TNF 억제제에서 치료 효과를 보지 못했던 류마티스 관절염 환자에게 JAK 억제제를 처방했을 때 어떠한 효과가 있는지를 확인하는 연구도 진행한 경험이 있다.
일본에서는 총 다섯 가지 종류의 JAK 억제제가 류마티스 관절염에 사용된다. 그중 TNF 억제제와 직접 비교(Head-to- head) 임상을 진행한 치료제는 바리시티닙과 유파다시티닙이다. JAK 억제제와 TNF 억제제 비교 임상 시험 결과 TNF 억제제에 비해 JAK 억제제가 치료 유효성에서 더 우위에 있음을 확인했다. 연구를 통해 세계 처음으로 저분자 JAK 억제제가 고분자 TNF 억제제보다 더 우위에 있음이 밝혀졌다.
Q. 류마티스 관절염 환자에게 JAK 억제제 처방 기준은 무엇인가.
홍승재 교수: 환자들이 류마티스 관절염 진단을 받으면 처음에는 항류마티스제제인 메토트렉세이트(MTX), 레플루노마이드(Leflunomide), 설파살라진(Sulfasalazine), 하이드록시클로로퀸 (Hydroxychloroquine) 등을 처방받는다.
또한 일본에서 개발한 타크로리무스(Tacrolimus), 브레디닌(Bredinin), 리마틸(Rimatil) 등이 국내에서도 류마티스 관절염 치료에 사용되고 있다. 환자들이 항류마티스제제를 사용하다가 효과가 충분하지 않은 경우 TNF 억제제나 JAK 억제제 사용을 고려한다.
이는 기존 약제의 치료에도 불구하고 통증이 조절되지 않거나, 관절의 손상이 진행되는 경우 생물학적 제제로 교체하는 것이기 때문이다. JAK 억제제 처방을 고려할 때는 유효성을 가장 우선적으로 고려한다. 류마티스 관절염의 치료 목표는 관절염으로 인한 염증과 통증이 감소시키는 것이 가장 중요하고, 관절 손상의 직행을 억제하는 데 있기 때문이다. 그 다음으로 고려할 점은 안전성, 복약 순응도 순이다.
다나카 교수: 일본 환자들도 류마티스 관절염 진단 후, 첫 번째로 MTX를 사용하며 3개월에서 6개월 내에 유효성이 확인되면 지속해서 사용한다. 그러나 치료 효과가 잘 나타나지 않을 경우 두 번째 처방으로 생물학적 제제나 표적형 항류마티스약물(DMARDs), JAK 억제제를 사용한다.
JAK 억제제를 사용할 때 치료의 목표는 1년 이내에 계속해서 구조적인 관절 손상이 나타나지 않거나 기능 장애를 보이지 않는 임상적 관해를 충족시키는 것이다.
Q. (홍승재 교수 질문) 일본에서도 류마티스 관절염 환자에게 처음 처방할 때 메토트렉세이트(MTX) 단독 요법 혹은 다른 약제와의 병용 요법 중 어떤 방식으로 진행되는가.
다나카 교수: 의료진에 따라 처방이 다르겠지만 메토트렉세이트(MTX)를 단독으로 사용한다. 다른 약제와 병용해 사용한다고 해서 더 유효성이 높다는 근거가 없다고 생각하기 때문이다.
또한 2단계에서는 MTX가 치료 효과가 없다고 판단될 때 생물학적 제제나 JAK 억제제로 교체하는 것이 아니라 생물학적 제제 혹은 JAK 억제제를 추가해서 사용하고 있다.
Q. 2021년 JAK 억제제에 대한 안전성 이슈가 불거지며 처방 가이드라인에 변화가 있었다. 이후 한국과 일본에서 류마티스 관절염 환자에게 JAK 억제제를 처방할 때 환경적인 변화가 있었는가.
홍승재 교수: 2021년 12월 미국 식품의약국(FDA)은 TNF 억제제를 사용했는데 효과가 없거나 부작용이 있는 환자들에게만 JAK 억제제를 2차 치료제로 사용할 수 있도록 가이드라인을 변경했다.
이후 유럽 의약품청(EMA)에서도 JAK 억제제에 대한 제한을 가하려는 움직임이 있는 와중에, 작년 6월 많은 검토 끝에 한국 식약처에서 먼저 가이드라인을 변경했다.
국내 JAK 억제제 가이드라인은 토파시티닙의 시판 후 안전성 조사 연구(ORAL Surveillance Trial)를 참고해 반영했다. 연구 결과를 기준으로 65세 이상인 환자, 심혈관계 합병증의 발병 위험성이 높은 환자, 악성종양의 발병 위험성이 높은 세 환자군에 대해서는 기존에 다른 생물학적 제제를 사용하다가 치료 효과가 부족한 경우에만 쓸 수 있도록 제한을 두었다.
처음 토파시티닙의 임상에서 심혈관계 합병증과 악성종양 발병 위험성이 높은 환자군으로 발표했기 때문에 이를 기준으로 제한했다.
다나카 교수: 일본에서는 JAK 억제제의 안전성 이슈 이후 처방 환경의 변화를 크게 느끼지 못했다. 다만 '토파시티닙을 사용 시 악성종양, 심혈관 장애 및 혈전 사망에 이를 수 있는 위험성이 있다'는 제품의 박스형 경고 문구가 한 줄 추가됐고, 충분히 위험 관리를 하면서 사용하라는 안내가 있다.
하지만 JAK 억제제뿐만 아니라 MTX와 생물학적 제제를 사용할 때도 마찬가지로 위험 관리를 해야 한다. 과거에 류마티스 관절염에 여러 약제를 사용했을 때 충분히 위험 관리를 해왔기 때문에 JAK 억제제의 안전성 이슈 이후에도 크게 변화한 것은 없다고 생각한다.
Q. 일본도 65세 이상이거나 심혈관계 위험 가능성이 있는 환자군을 대상으로 JAK 억제제 처방 가이드라인이 수정돼야 한다고 생각하는지 궁금하다.
다나카 교수: 현재 일본에서는 JAK 억제제 안전성 이슈 이후 JAK 억제제 적응증 변화는 없다. 다만 류마티스 관절염에 대해 JAK 억제제를 사용할 시 위험 평가(risk assessment)를 충분히 해야 한다고 명시돼 있다. 일본에서는 주의 사항에 '주의', '경고', '금기'의 세 가지의 단계가 있는데, JAK 억제제는 중간 단계인 '경고'에 해당된다.
Q.(홍승재 교수 질문) 한국의 경우, 류마티스 관절염 환자들이 내과보다 정형외과로 방문하는 비율이 더 높다. 일본은 어떤 상황인가.
다나카 교수: 환자의 거주 지역에 따라 내과와 외과에 방문하는 비율이 다르다. 보통 일본에서는 관절이 아픈 경우 정형외과로 먼저 가는 경우가 많다. 현재 제가 거주하는 지역에서는 환자들이 정형외과를 방문해 류마티스 관절염 진단을 받은 후, 류마티스 내과를 소개받아 오는 경우가 90% 정도이다.
Q. 류마티스 환자에게 당부하고 싶은 점이 있다면.
홍승재 교수: 다양한 약제의 부작용이나 위험성에 대해 언론에 많이 보도가 됐다. 그러다 보니 환자들이 기존에 쓰던 약을 임의로 중단하거나 다른 치료를 받으려는 욕구가 굉장히 크다.
그러나 환자들은 의료진을 믿고 늘 함께 소통하는 것이 제일 중요하며, 절대로 복용하는 약을 임의로 조절하거나 중단해서는 안 된다.
의료진들이 약의 효과와 안전성에 대한 충분한 고민을 하고 처방하는 것은 명확하기 때문에 기존 치료제 복용 후에도 증상이 완화되지 않는다고 느껴지면. 주치의와 상의해서 교체해야한다.
또한 환자들도 약을 복용하면서 본인에게 나타나는 여러 가지 증상들을 가감 없이 모두 이야기해야 한다. 환자들이 치료제 복용 후 발현하는 증상이 류마티스 관절염과 관련이 있는지를 스스로 판단하기 어렵기 때문에, 병원에 방문해 의료진에게 충분한 상담을 진행하는 것이 중요하다.
다나카 교수: 류마티스 관절염은 면역세포가 우리 몸을 외부 인자로 잘못 인식, 공격해 생기는 자가면역 질환이다.
림프구가 온몸을 흐르면서 질병을 일으키며 면역에 이상이 생긴 부분을 억제하기 때문에 질환 발병 시 관절 통증뿐만 아니라 손상된 관절을 돌이킬 수 없기 때문에 일상생활에서도 장애가 나타난다. 따라서 조기에 류마티스 전문의의 진단 및 치료가 중요하다.
환자별로 적절한 약물 치료를 받다 보면 대부분의 환자들이 증상이 완화되고 병의 진행이 멈추는 관해에 이를 수 있고, 다시 사회생활로 복귀하는 등 평범한 일상생활로 돌아갈 수 있다.
마지막으로 환자들에게 꼭 당부하고 싶은 점은 류마티스 관절염에 대해 제대로 이해한 뒤, 전문의 진료를 통해 적극적으로 질환을 극복했으면 한다.
Q.(홍승재 교수 질문) 한국은 페피시티닙(peficitinib)과 필고티닙(filgotinib)을 제외한 세 가지의 JAK 억제제를 류마티스 관절염 치료에 사용한다. 일본은 다섯 가지의 JAK 억제제를 사용한다고 했는데, 실제 일본 진료 현장에서나 교수님 개인적으로 JAK 억제제 간의 선호도가 있는가.
다나카 교수: 제일 처음 출시되는 약제가 비교적 안전성이 높다는 인식이 있기 때문에 이를 가장 많이 사용하는 경향이 있다. 최근에는 또 그렇지 않다는 결과(토파시티닙 안전성 연구)가 나왔기 때문에 그런 면에서 개인적으로는 바리시티닙을 가장 많이 사용하고 있다.
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