[메디파나뉴스 = 조해진 기자] 혈우병은 출혈 발생 시 지혈이 잘 되지 않는 질환으로, 환자가 아닌 일반인보다 지혈에 훨씬 더 오랜 시간이 걸린다. 이 병의 치료는 크게 '보충요법'과 '예방요법'으로 나누는데, 소아일 때부터 적극적으로 예방요법 치료를 하는 것이 혈우병성 관절병증을 예방해 미래 관절 건강을 비롯한 삶의 질을 높일 수 있다.
박정아 인하대학교병원 소아청소년과 교수
<사진>는 최근 메디파나뉴스와 만나 혈우병 환자에서 예방요법의 중요성과 사노피의 B형 혈우병 치료제 '알프로릭스(에프트레노나코그-알파(혈액응고인자IX-Fc융합단백)(유전자재조합)'의 임상적 의의에 대해 이야기를 나눴다.
혈우병은 크게 A형과 B형으로 구분할 수 있는데, 혈액응고인자 8번이 결핍된 경우를 A형 혈우병, 혈액응고인자 9번이 결핍된 경우를 B형 혈우병이라고 한다.
박정아 교수는 "두 혈우병 유형 모두 출혈이 잘 멈추지 않는 특성과 관절 출혈, 근육 출혈, 연부조직 출혈 등이 발생할 수 있다"며 "A형 혈우병과 B형 혈우병 발생빈도는 4대1 수준으로 B형 혈우병 환자는 상대적으로 적은 편이다. 혈우병을 혈액응고인자 수치를 기준으로 1% 미만인 중증, 1%이상 5% 이하인 중등증, 5% 초과 40% 미만인 경증으로 분류할 때, 혈액응고인자 수치가 1-2% 이하인 중증~중등증 환자들은 어릴 때부터 반복적인 출혈을 경험하는 경우가 많고, 출혈 경향은 A형과 B형이 비슷한 수준이다"라고 밝혔다.
박 교수의 설명에 따르면, 혈우병인 아이들은 부딪히거나 넘어지는 가벼운 외상에도 심한 멍이 생기고, 관절 출혈이 발생할 수 있다. 특히 관절 출혈이 반복되면 만성 관절 염증이 발생하는데, 이를 혈우병성 관절병증이라고 한다. 혈우병성 관절병증은 관절 구축이나 관절 운동 제한, 통증 등을 유발할 수 있으며, 심한 경우에는 지체장애로 이어질 수도 있다.
박 교수는 "소아 시기에는 관절병증이 본격적으로 시작되지 않았기 때문에, 반복되는 출혈 자체를 스스로나 보호자가 큰 문제로 인식하지 않는 경우가 많다"면서 "그러나 관절 출혈이 반복되면 뼈의 성장이나 자세에 영향을 줄 수 있다. 적절한 치료를 받지 않으면 10대 후반이나 20대 초반부터 혈우병성 관절병증이 서서히 나타나기 시작하고, 30-40대가 되면 환자의 50% 이상에서 혈우병성 관절병증이 관찰된다"고 말했다.
과거에는 혈우병 환자들이 뇌출혈, 위장관 출혈, 기도 출혈 등 중증 출혈로 인해 20대를 넘기지 못하는 경우가 많았다. 그러나 현재는 치료법의 발전에 따라 혈우병 환자들의 기대 수명 역시 80세 전후로 연장되고, 삶의 질이 중요하게 부각되면서, 혈우병성의 관절병증의 조기 예방 및 적극적인 치료가 더욱 중요한 과제로 떠오르고 있다.
박 교수는 "혈우병성 관절병증은 시간이 지남에 따라 서서히 진행되기 때문에, 소아 시기 증상이 드러나지 않더라도 혈우병성 관절병증 진행 전 단계로 보는 것이 맞다"며 "그런 의미에서 소아 시기는 혈우병성 관절병증 예방에 있어 매우 중요한 시점이다"라고 강조하며 예방요법의 중요성을 강조했다.
예방요법은 정해진 주기에 맞춰 규칙적으로 혈액응고인자를 투여하는 치료법으로, 혈중 혈액응고인자 농도가 최소한의 유효 농도 이상으로 유지되도록 하는 것이 목적이다. 일정한 수준으로 혈액응고인자 수치를 유지함으로써 반복적인 관절 출혈을 예방할 수 있고, 자발성 출혈 위험 역시 줄일 수 있다는 것이 박 교수의 설명이다.
그동안의 예방요법으로는 표준 반감기 제제(Standard Half-life, SHL)를 사용해왔다. 이 제제로는 일주일에 2번씩 병원에 방문해 주사를 맞아야 한다.
그러나 B형 혈우병 치료제로 반감기 연장 제제(Extended Half-life, EHL)인 '알프로릭스'가 2020년 국내에 도입되면서, B형 혈우병 성인 및 소아 환자들은 기존 일주일에 2번이라는 치료 횟수를 일주일에 1번으로 줄일 수 있게 됐다.
박 교수는 "현실적으로 한 달에 한번 병원에 내원하는 것조차 쉽지 않은 상황인데, 일주일에 2번씩 병원에 방문해 주사를 맞는 것은 환자와 보호자 모두에게 매우 큰 부담"이라며 "B형 혈우병 환자의 경우 알프로릭스로 예방요법 약제를 변경한 환자들이 많이 있다. 대부분의 경우 적은 주사 횟수로도 출혈 빈도를 낮게 유지할 수 있었고, 특히 알프로릭스로 전환한 소아 환자 대부분은 관절 출혈이 거의 없어 별다른 합병증 없이 잘 성장하고, 삶의 질도 향상된 것으로 보인다"고 발혔다.
그러면서 "과거에는 혈우병 환아들에게 거의 모든 운동을 금지했지만, 지금은 아이들이 줄넘기나 축구 같은 운동에도 참여하며 일상에서 자연스럽게 다른 아이들과 어울리는 모습을 볼 수 있다"고 치료 환경의 발전으로 더 나아지고 있는 환자들의 삶의 질을 증언했다.
박 교수는 예방요법의 또 다른 장점에 대해 "무증상 출혈처럼 본인이 인지하지 못하는 출혈도 많이 발생하는데, 예방요법은 이런 무증상 출혈을 예방해 관절을 보호하는 역할을 하고, 적은 용량을 규칙적으로 투여하기 때문에 혈우병 환자들의 항체 발생 위험도 낮출 수 있다는 보고가 있다"고 덧붙였다.
이어 "출혈이 이미 발생한 이후에는 한 번에 많은 용량의 혈액응고인자를 투여하는 보충요법으로 치료하는데, 보충요법은 출혈 발생 후 3시간 이내에 혈액응고인자를 투여해야 한다"며 "하지만 외출 중 출혈 시 3시간 이내에 조치를 취하기란 현실적으로 어려울 때가 많고, 보충요법은 혈액응고인자 수치가 평소에 매우 낮게 유지되기 때문에 출혈 사전 예방과 자발성 출혈 예방이 어렵다는 한계가 있다"고 말했다.
그러면서 "A형 혈우병이든 B형 혈우병이든 가장 중요한 것은 예방요법을 시행하는 것"이라며 "특히 중증 혈우병 환자는 예방요법을 시행하지 않으면 체내 혈액응고인자 수치가 0%에 가까운 상태로 유지되기 때문에, 작은 사고나 외상에도 심각한 출혈이 발생할 가능성이 높다. 혈우병 관리의 핵심은 예방요법의 꾸준한 시행이다"라고 재차 강조했다.
다음은 박정아 인하대학교병원 소아청소년과 교수와의 일문일답이다.
Q. 혈우병 환자가 치료를 받지 않을 경우, 출혈은 어느 정도까지 심해지나. 치료 중단 시 출혈 증상이 즉시 다시 나타나는건가.
아직 혈우병 진단을 받지 않았던 한 소아 혈우병 환자의 경우, 눈을 살짝 부딪혔을 뿐인데 출혈이 멈추지 않고 지속돼 눈가에 생겼던 멍이 턱 근처까지 혈종으로 크게 퍼진 사례가 있다.
이처럼 혈우병 환자는 치료를 받지 않으면 작은 상처에도 지혈이 정상적으로 이루어지지 않기 때문에, 반드시 빠른 시간 내에 혈액응고인자를 투여해 출혈을 억제해야 한다.
예방요법 치료를 받지 않는 혈우병 환자가 학교 체육 시간 활동 후 심부 근육출혈이나 발목 등의 관절 출혈이 발생하는 경우가 다수 있으며, 빠른 적절한 치료가 이루어지지 않을 경우, 입원치료를 요하는 심각한 출혈로 진행할 수 있고, 혈우병성 관절병증이 빠르게 진행할 수 있다. 또한, 심각한 위장관 출혈이나 예상치 못한 사고 시 생명을 위협하는 출혈 등이 발생할 수 있다.
Q. B형 혈우병 환자 치료 시 A형 혈우병과 달리 추가로 고려해야 하는 요소는 무엇인가.
A형 혈우병은 전체 환자의 약 20%, B형 혈우병은 비교적 드물게 약 5% 미만의 환자에서 항체가 형성될 수 있는 것으로 알려져 있다. 하지만 두 혈우병에서 나타나는 항체 발생의 양상은 다소 다르다.
A형 혈우병 환자에게 항체가 생긴 경우, 주로 혈액응고인자의 효과가 감소하거나 출혈이 잘 멈추지 않는 형태로 나타나는 경우가 많은 반면, B형 혈우병 환자는 항체가 형성되면 단순한 치료 저항성을 넘어 아나필락시스 쇼크, 전신 과민 반응, 호흡 곤란과 같은 중증 알레르기 반응이 동반될 수 있어 주의를 요한다.
치료 효과 평가에 있어서도 A형과 B형은 약간 차이가 있다. A형 혈우병의 경우 최저 응고인자 활성도(Trough level) 수치가 치료 효과를 평가하는 데 중요한 기준이 된다.
그러나 B형 혈우병의 경우, 응고인자가 체내에서 혈관 외부로 더 넓게 퍼지는 특성이 있기 때문에, 최저 응고인자 활성도 수치만이 아니라 실제 출혈 빈도, 출혈 후 회복 속도, 임상적 반응 등을 함께 종합적으로 고려하는 것이 중요하다.
Q. 소아 혈우병 환자 치료를 시행할 때 따르는 어려움은 무엇인가.
혈우병 치료는 대부분 정맥 주사를 통해 혈액응고인자를 투여하는데, 소아 혈우병 환자는 처음 치료를 시작할 때 주사 치료에 대한 두려움과 스트레스가 크다. 또한, 소아 환자의 경우 혈관을 잡는 것이 매우 어렵다. 정맥 라인을 확보할 때 협조가 잘 되지 않는 경우가 많고, 자가 주사 역시 대부분 불가능하다. 물론 치료를 오래 받다 보면 아이들과 보호자 모두 익숙해져서 자가 주사가 가능해지기도 한다.
그러나 이처럼 잦은 주사 횟수는 환자와 보호자에게는 부담이 된다. 특히 상대적으로 B형보다 A형 혈우병 환자의 부담이 좀 더 크다. A형 혈우병 환자는 예방요법 시행 시 주 2-3회 병원을 방문해야 하기 때문이다. 병원에 방문해 대기하고, 정맥을 확보해 주사를 맞는 시간까지 모두 포함하면 상당한 시간이 소요된다. 정맥 주사를 자주 맞아야 한다는 사실 자체가 환자와 보호자 모두에게 큰 부담이 될 수 있다.
Q. 소아 B형 혈우병 환자에서 '알프로릭스'를 처방한 실제 사례는 어떠했나.
최근 형제인 두 명의 영아 환자에게 EHL인 알프로릭스를 처방한 사례가 있다. 두 아이 모두 생후 1년이 되기 전에 중증 B형 혈우병으로 진단을 받았고, 진단 초기에는 SHL을 사용해 치료를 시작했다. 환자들이 아주 어렸기 때문에 반드시 병원에 방문해 주사를 맞아야 하는 상황이었으나, 일주일에 두 번씩 병원에 방문해 주사를 맞는 것은 환자와 보호자 모두에게 매우 큰 부담이었다.
이에 치료 초기에는 SHL을 사용하되 용량을 늘려 주 1회 투여하는 방식으로 치료를 시작했다. 하지만 SHL은 용량을 늘려도 투여 후 3-4일 정도까지만 응고인자 수치가 안정적으로 유지되고, 5일 이상이 지나면 다시 멍이 들기 시작하거나, 외상을 입었을 경우에는 심한 출혈이 발생하는 등 출혈 조절에 어려움이 계속됐다. 실제로 혈액응고인자 검사를 진행했을 때 최저 응고인자 활성도(Trough Level)가 1% 미만으로 낮았다.
이에 환자의 보호자와 상의 후 EHL인 알프로릭스로 치료제를 변경했고, 현재 일주일에 한 번씩 알프로릭스 주사를 투여하고 있다. 이후에는 주사를 맞을 시기 즈음에 발생하는 출혈이나, 멍이 현저히 감소했다.
알프로릭스 전환 후 최저 응고인자 활성도를 다시 측정해 본 결과, 투여 후 일주일이 지난 시점에 2% 이상의 농도가 안정적으로 유지되고 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 알프로릭스 전환 후 약 1년이 지난 현재까지 심각한 관절 출혈은 나타나지 않았다. 일상생활 중 가벼운 타박상이 있었으나 심한 출혈은 발생하지 않았는데, 이 역시 꾸준한 예방요법의 효과라고 생각한다.
알프로릭스 Kids B-LONG 임상 연구에 따르면, 적절한 예방요법을 지속했을 때 연간 출혈 횟수를 2회 이하로 줄였고, 관절 출혈은 거의 0에 가깝게 유지할 수 있는 것으로 보고됐다.
이처럼 해당 사례를 통해 SHL을 2배 용량으로 주 1회 투여했을 때보다, EHL을 권장 용량으로 주 1회 투여했을 때 훨씬 더 효과적임을 확인할 수 있었다.
Q. 소아 B형 혈우병 환자들이 SHL에서 EHL인 알프로릭스로 전환할 때 치료 혜택 측면에서 가장 기대하는 부분은 무엇인가.
보충요법 시 A형 혈우병은 혈액응고인자 8번을 보충해주고, B형 혈우병은 혈액응고인자 9번을 보충하는데, 혈액응고인자 9번이 8번보다 반감기가 더 길어서 치료제 투여 간격도 B형 혈우병 환자가 상대적으로 더 길다.
이에 SHL을 사용하면 일반적으로 A형 혈우병 환자는 주 3회, B형 혈우병 환자는 주 2회 투여가 필요하다. 하지만 EHL인 알프로릭스는 이보다 투여 간격을 더 연장해 주 1회 투여로도 예방요법의 효과를 기대할 수 있다.
소아는 대사 속도가 성인보다 상대적으로 빨라 EHL이라도 주 1회 투여만 가능한 경우가 많다. 다만 성인 환자는 개인 상황이나 상태에 따라 10일에 1회 또는 2주 1회 간격으로도 투여가 가능하다. 이처럼 EHL은 주사 횟수에 대한 환자의 시간적, 심리적 부담을 줄여 줄 수 있다.
또한 혈액응고인자 8번과 달리 혈액응고인자 9번은 혈관 밖 조직으로 퍼지는 성질이 있다. 실제로 혈액응고인자 9번은 혈관 외 관절 등으로 분포하는 비율이 40% 이상으로 알려져 있다.
B형 혈우병 치료제별 분포용적을 비교한 연구에 따르면, 비임상연구에서 혈액응고인자 9인자 제제를 투여한 지 30분 경과 후, 혈액응고인자는 주로 간이나 심장 등의 기관에 분포했으나, 시간이 경과할수록 무릎, 어깨와 같은 다른 관절 등 혈관 외 부위에 많이 분포했다.
특히 알프로릭스 투여군은 다른 B형 혈우병 치료제 투여군보다 혈관 외 분포 용적이 더 넓었다. 이에 관절이나 연부조직, 근육 등의 보호에 더 많은 영향을 줄 것으로 기대된다.
Q. 알프로릭스로 전환한 소아 환자의 보호자들이 특히 만족도를 느끼는 부분은 무엇이고, 의료진으로서 임상 현장에서 느끼는 장점은 무엇인가.
알프로릭스는 기존 SHL 대비 적은 투여 횟수로 효과적인 예방요법이 가능하다는 것이 가장 큰 이점이다.
이 밖에도 활발한 혈관 외 분포를 장점으로 꼽을 수 있다. 실제로 전임상 연구를 통해 혈액응고인자 약물 투여 후 체내에서 어떻게 분포되는지를 영상으로 추적한 결과, 전신은 물론 관절 부위 곳곳에도 약물이 고르게 분포되는 모습이 관찰된 바 있다. 이러한 분포 특성은 관절 출혈 예방이나 대량 출혈을 막는 데에 있어 효과적일 수 있다는 견해도 있다.
환자나 보호자는 투여 횟수가 줄어들고 멍이 덜 생기는 등 눈에 보이는 변화 덕분에 전반적인 만족도가 높은 편이다.
Q. 마지막으로 국내 소아 B형 혈우병 환자 및 보호자들에게 전하고 싶은 조언이나 당부의 말이 있다면.
혈우병 치료 전략을 결정할 때 환자의 활동 수준, 주사 순응도, 보호자의 시간적 상황 등을 종합적으로 고려해야 한다. 혈우병 교육 프로그램이나 환우 모임에 적극적으로 참여하는 것도 치료 이해도와 수용도를 높이는 데 큰 도움이 된다. 한 소아 B형 혈우병 환자의 보호자는 환우 모임에서 성인 혈우병 환자들의 관절병증 사례를 접한 후, 자녀에게 예방요법을 본격적으로 시작했다.
예방요법은 평생 장기적으로 치료를 받아야 하는 만큼, 환자 상황에 따라 비용적인 부담이 있을 수 있지만, 가능한 조기에 시작하는 것이 중요하다. 과거에는 치료제 선택의 폭이 좁고 보험 적용도 제한적이어서 예방요법 자체가 어려웠지만, 최근에는 여러 치료제 사용이 가능해졌고 치료제 대부분이 보험 적용이 되고 있다.
최근 세계혈우연맹(World Federation of Hemophilia, WFH)에서는 예방요법을 최소한 3세 이전에 시작할 것을 권고하고 있다. 이전에는 처음 관절 출혈이 발생했을 때 예방요법을 시작할 것을 권장했지만, 이제 관절 출혈은 단 한 번도 발생하지 않는 것이 가장 좋다는 기조로 변화했다.
예방요법은 관절 출혈과 손상을 줄일 뿐만 아니라, 혈우병 환자의 관절 수술 시기를 늦추는 데도 효과적이다. 때문에 미국 등에서는 가능한 빨리 예방요법을 시작할 수 있게 하기 위해 가족력이 있는 경우 산전 유전자 검사를 통해 출생 즉시 치료를 시작하는 시스템이 마련돼 있는 것으로 알고 있다.
국내 혈우병 환자들은 대부분 빨라도 생후 6-12개월 무렵에 진단을 받는 상황이다. 다행히 우리나라 보호자들은 자녀의 치료에 적극적으로 개입하는 경향이 있어, 소아 혈우병 환자도 예방요법의 지속이 비교적 순조롭게 유지되는 편이다.
하지만 학령기를 지나 성인기에 접어들면 보호자의 직접적인 개입이 어려워지고, 환자 스스로 자가 주사와 치료 계획을 책임져야 하는 시기가 오기 때문에 상황이 달라진다. 성인이 되어 보호자의 개입이 사라졌을 때 환자가 예방요법을 꾸준히 유지하는 것이 어려워질 수 있기 때문에, 소아청소년기부터 스스로 치료를 이해할 수 있도록 하는 것이 중요하다고 말씀드리고 싶다.
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