[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 의사들이 입을 모아 말했다.
'조스파타(길테리티닙)'의 급여 기준이 재정비돼야 한다고 말이다.
올해 3월, 한국아스텔라스의 '조스파타'가 '급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)'에 급여가 됐다.
치료 옵션이 상대적으로 적은 AML에 사용할 수 있는 신약이 생겼다는 점은 충분히 환영받을 일이었다.
그러나 조스파타의 허가사항과 달리, 이번에 설정된 급여 기준은 오히려 환자들의 치료를 어렵게 하는 요소로 작용했다.
조스파타의 허가사항은 '조혈모세포이식 가능 여부와 상관없이' FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 AML 치료로 돼 있다. FLT3 변이를 갖고 있는 환자가 관해 후 재발 및 불응했을 때 집중 치료를 받을 수 있는 환자와 받을 수 없는 환자가 있는데, 조스파타는 이것과 상관없이 사용할 수 있다.
반면 현재 조스파타의 급여 기준은 '조혈모세포이식'에 초점을 맞춰 기간이 설정됐다.
보다 구체적으로 살펴보면, 조스파타는 조혈모세포이식이 가능해 '치료적 이득이 큰 환자군'에게만 관해유도요법으로 2주기 급여가 인정된다.
더불어 조혈모세포이식 준비 기간을 고려해 2주기 투약 후 부분 반응(PR) 이상의 반응을 보이면서 동종조혈모세포이식 사전 승인을 받은 경우(또는 이에 준하는 입증 자료를 제시한 경우)에 한해 2주기 추가 투여를 급여 인정하기로 했다. 결과적으로 조스파타는 최대 4주기라는 제한된 급여 기간을 갖게 됐다.
의사들은 이러한 급여 기준을 놓고 의학적 근거가 상당히 부족하다고 꼬집었다. 그러므로 조스파타의 허가사항과 동일하게 급여가 확대가 돼야 한다고 주장했다.
메디파나뉴스는 대한혈액학회 이제환 이사장(서울아산병원 혈액내과 교수·진료부원장)을 만나, 조스파타의 급여가 확대돼야 하는 이유에 대해 들어봤다.
◆ 치료적 미충족 수요 컸던 재발·불응성 'AML'
'급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)'은 혈액 또는 골수 속에 백혈병 세포가 출현하는 질병이다. AML은 다양한 형태의 염색체 및 유전자 변이가 발생하는 특징을 가지고 있다.
급성 골수성 백혈병의 발생 원인은 명확히 밝혀진 바 없으나, 대부분 외부 원인 없이 세포 내에서 무작위로 발생되며 노화에 따라 더 자주 발생되는 것으로 알려져 있다.
특히 유전자 돌연변이의 상당수는 독립적 요인 또는 특정 유전자와 유전자 간의 상호작용으로 치료 예후에 영향을 미친다.
AML은 질환 성격이 복잡하고 진행 속도가 빨라 진단 후 치료를 받지 않으면 1년 이내에 90%가 사망 할 정도로 치명적이다. 5년 상대 생존율은 29.5% 에 불과할 정도. 게다가 50% 이상의 환자가 재발을 경험할 정도로 재발률이 높다.
치료에 불응하거나 재발한 급성 골수성 백혈병 환자의 경우 5년 생존율이 12.6%, 평균 생존기간은 5.3개월 수준이다.
AML은 최근까지도 1970년대에 개발된 항암화학요법이 표준 치료요법으로 시행돼 왔다.
급성 골수성 백혈병 치료는 항암화학요법(관해 유도 요법, 관해 후 치료)을 중심으로 이뤄진다. 이 때 안트라싸이클린 계열 등의 항암제 2~3가지를 함께 사용하게 되는데, 이를 통해 백혈병 세포가 거의 사라지고 환자가 증상을 느끼지 못하는 '완전 관해' 도달 비율은 60~80% 정도다.
그러나 완전 관해에 도달한 50%의 환자가 재발을 경험하며, 유전자 변이가 있는 경우 그렇지 않은 환자에 비해 높은 재발 위험과 낮은 생존율을 보인다.
따라서 AML은 지난 40여 년간 새로운 약제가 없어 미충족 수요가 어느 암종에서보다 높았다.
다행히 2020년 조스파타가 국내에 허가된 뒤 AML에서도 변화가 생겨났다. 조스파타는 'FLT3 변이 양성' 재발 및 불응성 급성 골수성 백혈병 환자의 단독요법으로 허가된 치료제이다.
FLT3 변이는 전체 AML 환자의 30% 가량에서 관찰되는 가장 흔한 유전자 돌연변이다.
미국종합암네트워크(NCCN)와 유럽백혈병네트워크(ELN)가 발표한 지침에 따르면, 급성 골수성 백혈병은 염색체 및 유전자 변이에 따라 저위험도(Favorable)·중간위험도(Intermediate)·고위험도(Poor/Adverse) 세 가지 군으로 분류된다.
FLT3-ITD 변이 또는 TP53 변이가 있는 경우 가장 높은 위험군에 포함되며, 두 지침 모두 진단 워크업(Diagnostic workup)에 FLT3 유전자 검사를 권장한다.
FLT3 변이 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병은 높은 재발 위험과 짧은 전체 생존기간(OS) 및 무질병 생존기간(DFS) 등을 보일만큼 치명도가 높다. 그렇지만 치료 대안이 없어 효과적인 신약이 필요한 상황이었다.
|
Q. '급성 골수성 백혈병'의 전반적인 치료 과정을 알고 싶다.
이제환 이사장 = 혈액암에는 백혈병, 림프종, 다발골수종 등 여러 가지 종류가 있다.
이 중 백혈병은 질환 진행 속도에 따라 급성 백혈병과 만성 백혈병으로 분류한다.
만성 백혈병은 매우 천천히 진행된다. 그래서 급하게 치료와 완치를 목표로 하지 않는다.
최근 만성 백혈병과 관련한 새로운 약제들이 개발되면서 '기능적 완치'를 치료 목표로 하는 논의가 이어지고 있다. 그렇지만 근본적으로는 만성기에서 급성기로의 진행을 막는 것에 초점을 둔다.
반면 급성 백혈병은 발병 후 빠르게 치료하지 않으면 수일에서 수주 내 사망에 이를 수 있다. 때문에 초기에 집중적인 치료를 통해 '완전 관해'에 도달하는 것을 목표로 둔다.
이와 함께 급성 골수성 백혈병 환자는 연령에 따라 치료 전략이 달라질 수 있다.
나이가 많은 환자는 신체 기능과 동반질환 유무에 따라 강한 치료가 어려울 수 있다. 젊은 환자의 경우 환자 특성 또는 예측 가능한 예후에 따라 항암요법으로 치료를 종료하거나 조혈모세포이식까지 고려해볼 수 있다.
Q. 그렇다면 급성 골수성 백혈병 치료에서 존재하던 '미충족 수요'는 무엇인가?
이제환 이사장 = 급성 골수성 백혈병의 경우 집중적인 치료를 받을 수 있는 환자와, 받을 수 없는 환자가 있다.
2017년 국내 급성 골수성 백혈병 진단 환자를 대상으로 진행한 다기관 임상 연구 논문에 따르면, 환자들의 4년 생존율은 약 50%에 불과했다. 장기 생존 즉, 완치 판정을 받은 환자들이 절반이 되지 않았다.
이러한 미충족 수요 중 상당 부분은 효과적인 치료법의 부재로 인해 발생했다. 일부는 치료 과정 중 여러 요인이 작용하기도 한다.
이전에 비하면 급성 골수성 백혈병 치료 환경은 많이 개선된 편이다. 1970년대에 완치율이 10%대였다면 현재는 50%까지 올라왔으니 말이다. 그러나 미충족 수요는 여전히 존재한다.
고령 환자나 다른 질환을 동반하고 있는 환자에서는 치료적 갈증이 더 심각한 편이다. 이들은 대부분 집중 치료가 불가능하며, 집중 치료가 불가능한 환자의 생존율 중앙값은 1년 남짓이다.
고령 환자에게 데시타빈 등의 저강도 치료 요법을 사용할 수 있지만 반응률이 낮다. 급성 골수성 백혈병은 나이가 많아질수록 발생 빈도가 올라가는데, 고령화가 대두되면서 치료적 미충족 수요는 더욱 커지고 있다.
Q. 재발하거나 치료에 불응한 급성 골수성 백혈병 환자의 경우 치료 옵션이 더욱 줄어든다고 알고 있다.
이제환 이사장 = 고강도 집중 항암 치료를 받았으나 불응하거나, 치료 후 관해에 도달했으나 재발한 경우 예후가 특히 좋지 않다.
초기 항암 치료를 받으면 순한 암세포들, 항암제에 잘 듣는 암세포들이 다 사라진다. 그런데 재발과 불응을 했다는 것은 항암제에 반응하지 않는 암세포가 재생성된 것이다. 이 경우 다른 항암요법 또는 표적 치료제, 조혈모세포이식, 임상시험 등 다양한 방법을 고려할 수 있다.
재발 또는 불응 환자들은 다른 치료를 시작해 다시 관해를 만들고 가능하다면 조혈모세포이식까지 시행한다. 하지만 병이 조절되지 않으면 치료가 쉽지 않다. 그러므로 환자에게 맞는 약제를 찾아 조절하는 것이 최우선이다.
Q. FLT3 변이는 급성 골수성 백혈병 환자의 1/3을 차지할 정도로 흔한 변이이다. FLT3 변이 환자들은 어떤 치료를 받을 수 있나?
이제환 이사장 = 급성 골수성 백혈병에서 보고된 유전자는 굉장히 많다. 그 중 FLT3 변이는 가장 흔한 유전자 변이다.
FLT3 변이는 백혈병이 막 진화하는 과정에 관여하는 티로신키나아제 단백을 만들어 낸다.
FLT3 돌연변이 종류는 크게 2가지로 분류할 수 있다. 하나는 FLT3-ITD(Internal Tandem Duplication), 또 하나는 FLT3-TKD(Tyrosine Kinase Domain) 변이다.
FLT3 유전자가 변이되면 조혈모세포의 개체 수를 조절하는 신호 전달 경로에 영향을 미친다. 이로 인해 급성 골수성 백혈병 세포의 번식을 촉진하고 사멸을 막아 예후에 영향을 끼친다.
FLT3을 표적으로 하는 치료제들은 오래 전부터 연구돼 왔다. 현재까지 승인된 치료제는 미도스타우린과 '조스파타'가 있다. 퀴자티닙은 일본에서만 승인됐다. 미도스타우린은 기존 항암요법과 병용해 초치료에 사용 가능하며, 조스파타는 재발/불응성 환자에서 처방된다.
◆ FLT3 변이 AML의 치료 위해 '조스파타' 급여 개선돼야
Pivotal 임상인 ADMIRAL 연구에서 조스파타는 구제항암화학요법 대비 높은 효과와 안전성을 입증했다.
ADMIRAL 연구 결과, FLT3 변이 양성 재발 및 불응성 AML 환자에서 전체 생존기간(OS) 중앙값은 조스파타 투여군 9.3개월, 구제항암화학요법 투여군은 5.6개월이었다.
이어 조스파타는 구제항암화학요법 투여군 대비 높은 완전 관해(CR) 또는 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전 관해(CRh) 도달률을 보였다. (34% vs 15.3%)
해당 임상연구 2차 유효성 평가변수인 무사건 생존기간 중앙값(median event-free survival)도 조스파타 군이 구제화학요법 투여군 대비 유의한 기간차로 개선했다. (2.8개월 vs 0.7개월)
이를 기반으로 조스파타는 FDA 허가 1년 만에 미국종합암네트워크(NCCN)에서 권고하는 FLT3 변이 양성 재발 및 불응성 AML의 'category 1' 표적 치료제가 됐다.
또한 실제 임상 현장에서도 유사한 효과와 안전성 프로파일을 나타내, FLT3 변이 양성 재발 및 불응성 급성 골수성 백혈병 환자에게 적합한 치료제로 자리매김했다.
지난 3월, 조스파타의 급여로 인해 국내 AML 치료도 확실한 변화가 예상됐다. 하지만 조스파타의 급여 기준을 들여다 보면, 조혈모세포이식이 가능해 치료적 이득이 큰 환자군에게만 관해유도요법으로 2주기 급여가 인정된다.
더불어 조혈모세포이식 준비 기간을 고려해 2주기 투약 후 부분 반응(PR) 이상의 반응을 보이면서 동종조혈모세포이식 사전 승인을 받은 경우(또는 이에 준하는 입증 자료를 제시한 경우)에 한해 2주기 추가 투여를 급여 인정하기로 했다. 결과적으로 조스파타는 최대 4주기라는 제한된 급여 기간을 갖게 됐다.
애초 조스파타의 허가사항은 조혈모세포이식 가능 여부와 상관없이 FLT3 변이 양성인 재발 또는 불응성 AML 치료로 돼 있다. 그러나 현재 조스파타의 급여 기준은 '조혈모세포이식'에 초점을 맞춰 기간이 설정됐다. 한정적인 보험 재정을 이유로 치료적 이득이 큰 환자를 대상으로 한 결과일 수도 있다. 그럼에도 이는 의학적 근거가 상당히 부족한 결정이었다.
조혈모세포이식 가능 환자와 불가능 환자 모두가 포함된 조스파타 3상 임상을 살펴보면, 치료적 반응이 오기까지 평균 2.3개월이 소요됐다. 전체 환자들이 받은 치료 기간 중앙값은 5개월이다. 현 급여 기준에 명시된 반응을 살펴보는 2주기, 혹은 최대 4주기와 상당한 차이가 있다.
만약 조혈모세포이식에 국한돼 기준을 설정했다면, 이식 후에도 조스파타를 쓰게 해줘야 한다. 3상 임상에서 이식을 한 후 조스파타로 치료를 한 환자군은 보다 질병을 효과적으로 조절한다고 나타났다. 이식 후에 조스파타 치료를 유지함으로써 생존을 향상시킬 수 있다는 근거다.
의사들은 조스파타 허가사항과 동일하게 급여 기준이 확대되길 원하고 있다. 급여 기준이 확대되더라도, FLT3 변이 양성 재발 및 불응성 AML 환자는 소수이므로 재정적인 영향도 적을 것이란 전망이다.
|
Q. 조스파타가 FLT3 변이 양성 AML에 사용된 후 실제 임상 현장에서 변화가 있었나?
이제환 이사장 = 조스파타는 실제 임상 현장에서도 임상 연구와 일관된 반응률을 보이고 있다.
급성 골수성 백혈병 재발 환자들은 항암 치료를 상당수 시행했기 때문에 장기 상태가 좋지 않다. 그런데 조스파타는 치료에 의해 나타나는 부작용이 적고 표적 치료제이므로 치료 반응률이 좋은 편이다.
Q. FLT3 표적 치료제가 등장한 것만으로도 환자에게 좋은 기회라고 생각한다. 그런데 최근 조스파타가 급여 적용이 됐어도 아쉬운 목소리가 많다.
이제환 이사장 = 현재 조스파타는 조혈모세포이식이 가능해 치료적 이득이 큰 환자군에게만 관해유도요법으로 2주기 급여가 인정된다.
더불어 조혈모세포이식 준비 기간을 고려해 2주기 투약 후 부분 반응(PR) 이상의 반응을 보이면서 동종조혈모세포이식 사전 승인을 받은 경우(또는 이에 준하는 입증 자료를 제시한 경우)에 한해 2주기 추가 투여를 급여 인정하기로 했다.
FLT3 변이 환자가 관해 후 재발/불응일 때, 치료를 통해 조혈모세포이식까지 시행할 수 있는지 여부를 나눈 것이다.
하지만 우리나라 식약처 허가사항을 보면 조스파타는 조혈모세포이식 여부를 따지지 않고 FLT3 변이 양성 재발/불응 급성 골수성 백혈병 환자 치료에 사용된다. 이는 임상시험 결과를 바탕으로 한 과학적 근거이므로 타당성이 있다.
그러나 급여는 조혈모세포이식을 받을 수 있는 환자에게만 허용하고 있다. 그런데 이조차 2주기 투여 후 부분 반응을 보이면 2주기 추가 투여를 급여 인정하는 것이 전부다.
보험 재정이 한정적이다 보니 치료적으로 가장 큰 이득이 있는 환자로 범위를 제한했다고 보여진다. 그렇다고 해도 조혈모세포이식이 가능한 환자로 제한하고 주기 제한까지 두는 것은 문제가 있다.
3상 임상 ADMIRAL 연구에서 반응이 나타나기까지 조스파타 투여군 중앙값은 2.3개월이다. 이는 결국 많은 수의 환자들이 2개월을 넘어 3개월, 4개월째에 반응을 보일 수 있다는 말이다.
현행 급여 기준으로는 2개월째 반응이 없으면 치료를 중단해야 하는데, 이는 과학적으로 입증되지 않았다.
그리고 조스파타 임상 연구에서는 조혈모세포이식을 받지 않은 환자들도 포함돼 있다.
사실 조혈모세포이식을 준비하는 환자는 4개월까지 치료 기간이 걸리지 않는다. 재발 환자 중 조혈모세포이식이 가능한 환자는 처음부터 준비를 시작하고 병이 어느 정도 조절됐다 싶으면 바로 이식을 진행한다. 이 환자가 조스파타에 반응을 보인다고 해서 이식을 미루지 않는다는 얘기다.
조혈모세포이식이 가능한 환자만 대상으로 급여를 한다고 해도, 굳이 주기 제한을 할 필요는 없었다.
조스파타와 같은 저강도 치료는 4주기에서 6주기 정도 반응률을 살펴봐야 한다. 현재 설정된 조스파타의 급여 주기 제한은 생사를 오가는 환자에게 유효한 치료 기회를 놓치게 한다.
또한 조혈모세포이식 환자로 급여를 국한시켰다면 이식 후에도 조스파타를 사용할 수 있게 해줘야 한다.
임상 연구에서 조혈모세포이식을 시행한 환자가 조스파타군 63명, 대조군 19명이었다. 이 중 이식 후 생존 환자는 조스파타군이 38명인 반면 대조군에서는 1명도 살아있지 못했다.
이 결과는 두 가지 가능성을 제시한다.
첫 번째는 조스파타 환자군이 조혈모세포이식 전까지 질병을 효과적으로 관리했다는 점, 두 번째는 조혈모세포이식 후 조스파타 치료를 유지함으로써 생존율을 향상시킬 수 있었다는 점이다.
심평원에서 급여 기준을 만들 때 조혈모세포이식 환자에만 초점을 맞췄다면 주기 제한 없이 이식 후 조스파타 치료를 유지할 수 있게 해야 했다. 최대 4주기로 급여를 제한하는 것은 효과를 충분히 볼 수 있는 환자에게 실질적으로 큰 도움을 주지 않는다.
Q. 현재 급여 상황으로는 실제 환자들에게 처방을 해도 효과를 보기 어렵다는 것인가.
이제환 이사장 = 현 상황에서는 제한적인 기준이라도 일단 처방할 수밖에 없다.
하지만 4주기 이후 비급여 치료를 권해야 하는데, 한 달에 큰 비용을 주고 치료할 환자들이 얼마나 될까 싶다. 의료진 입장에서 제안하기가 쉽지 않다.
Q. 그렇다면 급여 기준이 구체적으로 어떻게 개선이 되어야 하는가.
이제환 이사장 = 식약처가 승인한 조스파타의 허가사항 대로 급여 기준이 정비돼야 한다. 조혈모세포이식 여부를 따지지 않고 전체 FLT3 변이 양성 재발/불응 환자 대상으로, 주기 제한 없이 사용할 수 있어야 한다.
치료 반응을 평가하고 반응이 없을 경우 중지하는 등의 일정 기준은 있어야겠지만, 2주기 투여 후 2주기 추가 투여하는 기준은 과학적으로 입증되지 않았다. 그러니 4~6주기 치료 후 지속 여부를 결정해야 한다.
또한 조혈모세포이식 여부를 굳이 포함할 필요도 없다. 글로벌 급여 현황을 봤을 때 조혈모세포이식이 불가한 환자 대상으로 급여 제한이 있는 나라는 한국이 유일하다.
Q. 급여는 결국 재정 문제와도 연결이 된다. 이 부분은 괜찮을까?
이제환 이사장 = 국내 급성 골수성 백혈병 신규 환자는 1년에 1,500명 정도이다. 이 중 FLT3 변이 양성 환자가 400명 정도 된다. 여기서도 조스파타를 사용할 수 있는 환자는 150명 가량이다.
따라서 현 허가사항과 동일한 기준으로 급여가 돼도, 재정에 미치는 영향은 크지 않을 것이다.
불가피하게 특정 환자군으로 급여 대상을 제한했을지라도, 실질적인 치료 혜택으로 이어지기 위해서는 기준을 보완해야 한다.
현실적으로 조혈모세포이식이 가능한 환자에게는 주기 제한이 필요 없다. 조혈모세포이식이 불가한 환자의 경우 주기 제한이 있으면 치료 자체를 시작할 수 없다.
글로벌 가이드라인과 임상 설계에 따라 허가 적응증이 나왔으니, 급여 기준도 과학적 근거에 따라야 한다.
Q. 혈액암은 신약 개발이나 제도, 정책적인 측면에서 다소 뒤쳐지는 느낌이다.
이제환 이사장 = 전 세계적으로 혈액암 치료제 개발이 느린 것이 사실이다. 시장 규모가 작은 것도 있지만, 혈액암 자체의 치료제 개발이 쉽지 않다.
급성 골수성 백혈병은 긴 암흑기가 있었다. 신약 개발을 위한 다양한 연구가 진행됐지만 많이 실패했다. 그래서 급성 골수성 백혈병 치료는 약 30여 년간 새로운 치료제가 없었다.
혈액암은 고형암 대비 비중이 작아 심사 시 항암제 카테고리에 묶어서 심사를 하게 된다. 미국에서는 2017년부터 쓰인 혈액암 약제가 국내에서는 2022년에 들어서야 급여가 적용됐다.
혈액암 전문가들도 이를 심각하게 받아들이고 있고, 학회 차원에서 목소리를 내야 할 필요성을 느끼고 있다.
![[현장] 젊은 에너지로 활기 찾은 '대한약학회 춘계국제학술대회'](/upload/data/photo_direct/202404/20240419124353_ED11C.jpg)
독자의견
작성자 비밀번호
0/200
저승**2024.01.10 20:09:09
ㅁㅊㅅㄲ 굉고를 해라
네가 교수냐? 얼마릉 쳐 먹고 이런 인터뷰를 하냐?
급여 하려면 네 월급으로 해 주던지.
작성자 비밀번호
0/200