[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 모든 질환이 그렇듯, '파브리병(Fabry disease)'은 '조기 진단'이 중요하다.
우리 몸에는 당지질을 분해하는 '알파-갈락토시다제 A'라는 효소가 있다. 파브리병은 이 효소가 아예 없거나, 양이 적어 체내에 당지질이 분해되지 않고 다양한 장기와 조직에 쌓이게 된다. 이렇게 되면 장기의 손상 및 기능 이상이 발생한다.
남기철(1961년생) 씨는 원주세브란스기독병원 심장내과 손정우 교수가 지속적으로 연락하지 않았다면 이 병을 더 늦게 알았을 것이라 회상했다.
"심장내과 검진 후 교수님께서 연락을 했습니다. 그 당시 허리 수술을 받은지 얼마 되지 않아 처음엔 내원하지 않았죠. 그런데 그 이후에도 교수님께서 지속적으로 검진 요청을 했고 그 결과 '파브리병'을 진단받았습니다."
파브리병은 '유전질환'이다. 손 교수는 남기철 씨가 파브리병을 확진받자 곧바로 가족의 유전자 검사를 진행했다.
그 결과, 첫째 딸 남경아(1998년생) 씨와 둘째 딸 남청아(2004년생) 씨도 파브리병 진단을 받았다.
다행히 이 파브리병에는 결핍된 효소를 보충하는 '효소대체요법(Enzyme Replacement Therapy, ERT)'이 존재한다.
이 ERT는 환자가 파브리병을 앓고 있더라도 일상생활을 가능하게 했다. 빨리 ERT를 시작한 환자들에게서 심각한 문제가 덜 발생한다는 연구 결과는 조기 진단과 조기 치료의 중요성을 뒷받침한다.
남 씨의 가족들도 ERT 치료를 받으며, 원인 불명의 고통에서 벗어나 일상생활을 유지 중이다.
게다가 딸들의 경우 진단 당시에는 약제 보험 기준에 맞지 않아 치료를 진행하지 못했다. 그런데 2020년 1월부터 급여 기준이 확대돼 딸들도 현재 적극적인 치료 중이다.
◆ 2017년, 절망과 희망의 그 사이
2016년, 남기철 씨는 갑자기 열이 나고 전신에 기력이 저하되는 것을 느꼈다. 그는 각종 검사 후 신장이 좋지 않다는 결과를 받고, 원주세브란스기독병원 신장내과에서 약물 치료를 시작했다.
그런데 남기철 씨는 심장도 많이 부어 있는 상태라 심장내과에 내원하게 됐다. 손정우 교수
<사진>는 남기철 씨가 심장내과를 방문했을 때의 상태를 정확히 기억했다.
"남기철 씨는 심장벽이 두꺼워지는 비후성 심근증으로 심장내과에서 추적 관찰 중이었습니다. 심장 초음파 검사 날, 차트 리뷰를 해보니 원인이 명확하지 않은 만성 콩팥병이 동반돼 있었고, 젊었을 때 양손과 발에 통증을 호소했던 전력이 있었습니다."
남기철 씨는 중학교 2학년 때부터 열이 자주 나면서 손발 통증으로 인해 병원을 자주 다녔다. 그 때마다 '성장통이다', '말초신경염이다'라는 말만 들었을 뿐 특별한 진단 없이 제대로 된 치료도 받지 못했다.
손 교수는 남 씨의 상태를 확인 후, 단순 비후성 심근증보다는 파브리병이 의심돼 '알파-갈락토시다제 A'의 활성도을 측정했다. 그 결과 정상보다 낮은 활성도가 관찰돼 여러 정황상 '파브리병'을 의심했고 2016년 12월, 유전자 검사를 진행했다.
손 교수는 결과를 확인한 뒤 남기철 씨에게 '하루 빨리 병원에 방문해달라'는 연락을 남겼다. 하지만 남기철 씨는 그 당시 허리 수술을 막 끝마친 터라, 답을 하지 않았다.
그럼에도 손 교수는 끈질기게 연락을 했다. '파브리병'은 하루라도 빨리 치료하는 것이 중요하고, 그의 가족들도 검사가 시급하다는 것을 인지하고 있었기 때문이다.
이러한 손 교수의 노력에, 남기철 씨는 이렇게 말했다.
"교수님께서 지속적으로 저에게 관심과 애정을 가져 주신 덕택에 저와 제 가족들이 빨리 파브리병을 진단받을 수 있었습니다. 정말 제 인생의 은인이십니다."
파브리병은 X 염색체를 통해 발생하는 질병으로 가족 검사가 필수적이다. 어렵사리 연락이 닿은 남기철 씨의 자녀의 유전 검사를 진행한 결과, 최종적으로 이들도 파브리병임이 확인됐다.
두 자매 역시 어렸을 때부터 파브리병의 증상을 겪고 있었다.
파브리병 환자는 GL-3와 Lyso GL-3의 축적에 따라 눈, 심장, 신장, 피부 등 전신에 걸쳐 여러 비특이적인 임상 증상을 나타내는데, 대표적으로는 ▲손과 발이 타는 듯한 통증 ▲복부 통증 ▲각막 혼탁 ▲나이테 각막 ▲발한 장애(무한증) ▲혈관각화종 등이 있다.
남경아 씨의 경우 13살 때부터 발 통증, 고등학생 때부터 손 통증이 동반됐다. 통증의 정도는 뾰족한 압정 위를 걷는 것 같은 느낌이었다고.
이에 남경아씨는 13살 때부터 손발 통증으로 신경외과, 정형외과, 내과 등 10곳 이상의 병원을 내원했지만 병명을 진단 받지는 못했다. 진통제를 처방 받아 복용했지만, 크게 효과는 없어 늘 통증 속에서 살았다는 남경아 씨다.
남청아 씨도 비슷했다. 초등학교 고학년때부터 손발 통증을 겪었으나, 아버지와 언니 모두 힘든 상황이었기에 가족들에게는 말하지 않고 증상을 참으며 지냈다는 그.
그렇게 2017년, 가족 전체가 파브리병으로 진단을 받게 됐다. 남경철 씨는 희귀질환, 그것도 유전질환이라고 하니, 좌절감, 절망감 등이 가장 처음 느껴진 감정이었다고 떠올렸다.
"처음 진단을 받았을 당시엔 매우 당황스러웠습니다. 어렸을 때부터 겪었던 손발 통증을 저희 부모님도 병명과 원인을 모르는 상태였기 때문에, 그동안 너무 답답한 심정이었거든요. 제가 기존에 경험한 여러 증상들이 파브리병으로 인한 것이었고, 각종 장기에 영향을 주고 있었다는 사실에 놀랐습니다."
◆ 'ERT 요법'으로 드디어 만난 일상
다행히 파브리병은 치료법이 있다. 체내에 부족한 '알파-갈락토시다제 A'를 보충해 정상적인 당지질 분해가 이뤄지도록 도와주는 '효소대체요법' 또는 경구제를 복용하는 방법이 대표적이다.
이와 함께 이미 조직에 당지질이 쌓여 심장, 신장 등의 장기에 기능 이상이 발현된 경우 이를 케어하는 '일반적인 치료'가 있다.
손 교수는 남기철 씨 가족을 진단 후 '효소대체요법(ERT)'을 시행했다.
"효소대체요법은 파브리병의 주요 치료법으로, 2주마다 체내에 알파-갈락토시다제 A 효소를 주기적으로 주입하는 방식으로 이뤄집니다. 파브리병 치료의 목적은 질환으로 인한 장기 손상을 예방하거나 진행을 늦추는 것이므로 이에 잘 부합하는 약제를 선택하고자 했습니다."
그 중에서도 사노피의 '파브라자임(아갈시다제-베타)'은 2001년 유럽의약품청(EMA) 및 2003년 미국식품의약국(FDA)에서 허가를 받았고, 국내에서도 파브리병으로 확진된 환자의 장기간 효소대체요법으로 사용되고 있다.
"파브리병의 효소대체요법에는 여러 약제들이 있으나 그 중 파브라자임은 유일하게 미국 FDA와 유럽 EMA의 승인을 모두 받은 약제입니다.
파브라자임은 신장 기능이 악화되는 것을 방지하고, 두꺼워진 심근 벽을 감소시키며, 심장 및 신장 기능 이상의 발현을 현저히 줄여주는 효과가 있습니다. 또한 파브리병 환자가 흔히 경험하는 말초 신경병증 통증 조절에도 효과가 있습니다."
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'파브라자임'은 체내에서 자체적으로 생성하지 못하는 효소를 정맥주사로 주입하는 효소대체요법 치료제다.
먼저 파브리병 환자 58명을 대상으로 20주간 진행된 임상 연구에서 파브라자임의 GL-3의 제거 효과가 확인됐다.
연구 결과, 2주에 1회 마다 파브라자임주를 투여한 29명의 환자 가운데 20명에서(69%) 신장 혈관내피세포(Renal Capillary Endothelia)의 GL-3 제거가 확인됐으나, 반면 위약 투여군에서는 GL-3의 감소나 제거가 단 한 명도 확인되지 않았다.
파브라자임주 투여군의 신장과 심장, 피부의 혈관내피세포(Microvascular endothelia)에서도 통계적으로 유의미한 GL-3 감소가 확인됐다.
사노피는 장기간 사용에 따른 효과 확인을 위해, 앞서 연구에 참여한 58명의 환자를 대상으로 54개월에 걸친 연장 임상 3상 연구를 실행, GL-3 축적 정도와 신장 기능을 평가했다.
54개월 후 선택적으로 신장 생검을 받은 8명 환자 전원의 모세 혈관내피세포를 비롯한 신장의 다양한 세포에서 완벽한 GL-3 제거가 확인됐다. 이중 피부(36명 중 31명) 및 심장(8명 중 6명)의 모세 혈관내피세포에서의 완벽 제거가 나타났다.
평균 혈장 GL-3 수치도 정상 범위 내로 감소해 유지됐으며, 이 외에도 54명 중 41명의 환자에게서 신장 기능과 관련 안정적인 혈청 크레아티닌(serum creatinine)의 중앙값과 사구체 여과율(eGFR) 수치가 확인됐다.
파브라자임을 통한 효소대체요법은 신장과 심장, 뇌혈관계 합병증으로 인한 사망이나 임상 증상의 진행을 더디게 하는 것으로도 밝혀졌다.
경미하거나 중증도의 신장 질환을 보유한 82명의 성인을 대상으로 최대 35개월까지(중앙값 18.5개월) 2주에 1회 위약 혹은 파브라자임주를 투여한 결과, 위약 투여군 대비 파브라자임주 투여군에서 임상 증상을 겪은 환자가 더욱 적은 비율로 나타났다.
아울러 파브라자임 투여군의 임상 증상 발현 비율이 상당히 낮았다. 이 결과는 신장, 심장 및 뇌혈관계에 걸쳐서도 일관성을 나타냈다.
한가지 인상 깊은 점 하나는, 이 파브라자임이 소아 파브리병 환자 대상 연구에서도 효과를 입증했다는 것이다.
8세부터 16세까지 총 16명의 환자(남아 14명, 여아 2명)를 대상으로 진행된 임상 연구 가운데, 연구 이전 중등증 혹은 중증의 GL-3 축적을 나타냈던 12명의 남아 환자는 임상 24주차에 GL-3의 완전한 제거를 나타냈다.
이어 위장 증상에 대한 보고가 지속적으로 감소했으며, 결국 질환으로 인한 학교 결석이 줄어든 것이 확인됐다.
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그런데 위에서도 언급됐듯, 2017년 진단 당시 두 딸은 곧바로 ERT 치료를 받지 못했다. 급여 기준을 충족하지 못해 1년마다 정기적인 검사만 해야했던 것.
"두 자매의 경우 청소년기에 접어들면서 손, 발에 통증이 발생했지만, 원인이 진단되지 않고 약물 치료도 효과가 없어 오랫동안 고생했습니다. 다행히 파브리병을 진단 받은 이후에는 통증의 원인을 알았지만, 그 당시에는 장기의 손상이 확인된 경우에만 급여를 인정받을 수 있어 효소대체요법을 시행할 수 없었습니다."
그러던 중 2020년 1월 1일부터 기존 급여 기준이었던 '파브리병의 특징적인 임상 증상' 조항에 신장 및 심장, 신경, 통증 등에 해당하는 항목별 투여 대상과 치료 평가방법 관련 세부 인정 기준이 마련됐다.
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파브라자임 급여 투여 대상은 기존에 파브리병과 관련해 신장, 심장, 허혈성 혈관, 조절되지 않은 통증 등의 증상이 확인되는 경우에서 ▲사구체 여과율 감소(15≦eGFR<90ml/min/1.73m2(adjusted for age>40)) 2회 이상, ▲최소 24시간 간격 2회 이상 미세알부민뇨 검출>30mg/g(남성), ▲최소 24시간 간격 2회 이상 알부민뇨 검출>20㎍/min(남성), ▲단백뇨 동반>150mg/24hr(남성), ▲진행의 임상적 증거를 동반한 단백뇨 동반>300mg/24hr(여성), ▲MRI나 심초음파로 입증된 좌심실 비대, ▲임상적으로 유의한 부정맥 및 전도장애 등, ▲객관적 검사로 입증된 뇌졸중이나 일과성허혈발작 등 ▲항뇌전증약과/또는 최대용량의 진통제를 사용함에도 조절되지 않는 만성 신경병증성 통증 등 9개 요건 중 최소 1가지 이상의 파브리병 관련 임상 증상 또는 징후를 보이는 환자로 명확해졌다.
또한 치료에 대한 평가방법 항목으로 파브라자임 치료 시작 전 최초 평가를 실시한 후 매 6~12개월 간격으로 신기능 검사(사구체여과율 등) 또는 심기능 검사(EKG 등) 등을 통해 약제 투여 효과에 대해 종합적으로 평가하도록 권고사항이 추가됐다. 개정안은 소아 파브리병 환자에게도 동일하게 적용된다.
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"기쁘게도 작년부터 파브리병으로 인한 말초신경통증에 대해서도 급여 기준이 확대돼 효소대체요법을 시작할 수 있게 됐습니다. 현재 첫째 딸은 통증이 거의 경감된 상태이고, 6개월 정도 치료를 늦게 시작한 둘째 딸도 통증의 강도, 횟수, 간격이 모두 줄어든 상태입니다."
ERT 치료 후 남기철 씨 가족이 실질적으로 체감하는 변화는 남달랐다.
남경아 씨는 이전에는 느끼지 못했던 '여유로움'을 찾았다.
"치료 전에는 손발 통증으로 인해 3~4일 동안 집에서 울기만 하고 식사도 잘 하지 못했습니다. 치료 전에는 땀이 나지 않아 힘들었는데, 치료를 시작하면서 손과 발에 땀도 제대로 나고 통증도 많이 줄어든 상태입니다. 통증이 줄어드니 외부 활동도 많이 하게 되고, 이전에 신지 못했던 구두도 신으며 심적으로도 여유가 생긴 것 같습니다."
실제로 남경아 씨는 효소대체요법을 시행한 이후 통증으로 신기 어려웠던 하이힐을 신고 다닌다.
◆ '조기 진단'과 '조기 치료'의 중요성
손 교수를 비롯, 남기철 씨 가족이 강조하는 것은 '조기 진단'과 '적극적인 치료'다.
파브리병의 첫 증상이 발현되는 평균 연령은 남성 환자의 경우 약 6세에서 8세 사이이며, 여성 환자는 약 9세로 확인됐다.
그러나 파브리병은 증상이 비특이적으로 다양하게 나타나기 때문에, 증상에 따라 여러 병원 및 진료과를 전전하다가 최종 확진까지 길게는 15년 정도가 소요되는 것으로 나타났다.
파브리병은 진행성 질환으로 태아 시기부터 세포 내 당지질 축적이 시작되며, 장년기까지 점진적으로 세포와 장기들이 파괴돼 질병이 악화된다. 따라서 파브리병은 조기 진단 및 적기 치료가 무엇보다 중요하다.
이미 해외에서는 신생아 유전성 대사 질환 등을 확인할 수 있는 신생아 스크리닝을 실시하고 있다. 비특이적인 증상으로 진단이 지연되는 질환의 특성을 고려했을 때, 국내에도 이와 같은 제도가 도입되면 파브리병 환자의 조기 진단에 큰 도움이 될 것으로 전망된다.
"진료를 하다 보면 처음 파브리병을 진단받을 때 '왜 내가 이런 병에 걸렸나'하는 의문과 자식에게도 물려주었다는 죄책감, 혈액 투석 등의 어려움 등을 겪고 있는 환자들을 마주하게 됩니다.
남기철 씨가 현재 몸은 힘들지만, 본인을 통해 자녀의 파브리병을 조기에 진단할 수 있게 됐고, 덕분에 본인이 겪은 힘든 생활을 물려주지 않아도 된다는 점에 안도했습니다. 두 따님에 대한 사랑을 느낄 수 있어 크게 기억에 남습니다."
손 교수는 빨리 ERT를 시작한 환자와 그렇지 않은 환자의 임상적 차이가 크게 나타난다고 강조했다.
"효소대체요법은 신장 기능이 악화되는 것을 줄여주고 두꺼워진 심근 벽을 감소시키는 효과가 있습니다. 또 심장 및 신장 등 장기의 기능 이상의 발현을 현저히 줄여줍니다. 조기에 진단해 장기가 손상되기 전 치료를 시작하면 장기를 보호할 수 있습니다."
기자는 마지막으로 남기철 씨에게 '바라는 점'을 물었다.
"제 딸들이 아프지 않고 건강하게 잘 지냈으면 좋겠습니다. 저는 성장기 시절 손발 통증으로 인해 학교도 잘 가지 못하고, 성인이 되면서는 일도 제대로 할 수 없어 무기력증이 심했어요. 저와 비슷한 많은 환자들이 파브리병이라는 질환을 잘 알고 조기에 진단을 받게 되면 좋을 것 같습니다.
파브리병은 진단과 치료를 최대한 빠르게 시작하는 게 중요한데 질환에 대해 모르는 사람이 아직 많은 것 같아 안타깝습니다. 파브리병 관련 정보가 잘 알려진다면, 병명을 모른 채 고통 받고 있는 환자들이 더 빨리 진단을 받을 수 있을 것입니다."
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