[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 위기 속에서 사람의 진가가 드러나듯, 치료제의 진가는 고위험군을 대상으로 한 임상연구에서 확인된다.
많은 의사들이 강조하고 있듯이 치료제는 임상데이터가 중요하다. 효과의 차이가 뚜렷하지 않은 NOAC(non-vitamin K antagonist oral anticoagulant) 같은 부류는 더욱 그렇다.
전반적으로 의사들은 지금까지 출시된 NOAC에 대한 '효과'에 대해서는 큰 차이점을 느끼지 못하겠다고 답해왔다. 하지만 약의 처방은 '임상데이터'를 기반으로 한다는 점에서, 얼마나 다양한 환자군에서 '안전한지'를 입증하는 것은 처방의 중요한 척도였다.
이러한 맥락에서 2009년 한국 시장에 출시돼 올해로 11주년을 맞은 NOAC `자렐토(리바록사반)`는 다양한 진료 영역에서 `고위험군 환자`를 대상으로 풍부한 데이터를 축적해왔다.
바이엘이 자렐토를 평가할 때 유독 '자신감'을 보인 이유이기도 하다.
"자렐토는 적응증이 가장 많다. 그런데 단순히 많을 뿐만 아니라 넓은 범위에서 적용이 가능한 NOAC 제제다.
정맥 및 동맥 혈전(venous and arterial thromboembolic, VAT) 질환 환자들을 위한 8개의 적응증(국내 허가된 적응증 6개)을 승인 받았는데, 이는 다른 어떤 NOAC 제제보다 많은 것이다.
또한 자렐토는 가장 많이 연구된 NOAC 제제이기도 하다. 이 부분에 있어 연구자 입장에서 상당히 자부심이 있다."
- 글로벌 바이엘 임상개발 부사장 겸 총괄 프랭크 미셀비츠 박사, 메디파나뉴스와의 인터뷰 中
◆ COMPASS 연구, CAD와 PAD 환자 대상
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어떤 고위험군? 다혈관질환 환자를 포함한 만성 관상동맥질환과 말초동맥질환 환자
어떤 효과? 중증 허혈성 심혈관 사건 위험이 높은 다혈관질환(관상동맥질환+말초동맥질환) 환자들에게 더 높은 심혈관질환 사건 재발 예방 효과를 제공
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COMPASS 연구는 관상동맥질환(coronary artery disease, CAD) 또는 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 환자를 대상으로 진행된 3상 임상시험이다.
연구 결과에 따르면, 자렐토 2.5mg과 저용량 아스피린(1일1회) 병용요법은 아스피린 단독요법 대비 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관질환으로 인한 사망의 복합 위험을 상대적으로 24% 감소시켰으며, 뇌졸중과 사망 위험의 상대 위험도 또한 각각 42%, 18% 낮추는 것으로 나타났다.
COMPASS 연구는 자렐토-아스피린 병용요법의 압도적인 유효성이 확인됨에 따라, 계획된 일정보다 약 1년 앞당겨 종료됐다.
COMPASS 연구의 최신 분석에 의하면, 다른 위험요인을 동반한 고위험 환자의 경우 자렐토-아스피린의 이중 경로(dual pathway) 차단 전략을 사용할 때 치료 혜택이 가장 높은 것으로 밝혀졌다.
이와 같은 결과를 반영해 유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC) 가이드라인에서는 말초동맥질환, 재발성 심근경색, 약물치료가 필요한 당뇨병 또는 만성 신장질환 중 적어도 한가지 이상을 동반한 다중 관상동맥질환 환자에게 저용량 아스피린(100 mg 1일 1회)에 자렐토(2.5 mg 1일 2회)를 두번째 항혈전 약물로 추가하는 것을 권고했다.
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COMPASS 연구는 다혈관질환 환자를 포함한 만성 관상동맥질환과 말초동맥질환 환자를 대상으로 한다. 이 다혈관질환은 관상동맥질환과 말초동백질환을 동시에 보유한 케이스로 중증 허혈성 심혈관 사건 위험이 높은 군이다. 자렐토는 한마디로 이 고위험군에서 심혈관질환 사건의 재발 예방 효과를 제공했다.
바이엘이 이 환자군을 대상으로 연구를 시작한 이유는 간단했다. 이들과 같은 고위험군에는 여전히 치료에 대한 미충족 수요, 그리고 한계가 있었기 때문이다.
우선적으로 효과적인 2차 예방 전략에도 불구하고 매년 심혈관 질환을 가진 환자의 5~10%는 재발 사건을 경험한다.
관상동맥질환 환자들을 대상으로 진행된 항혈소판제제의 여러 임상들은 심혈관 사건 및 사지 사건의 재발위험을 함께 줄이지 못하는 것으로 보고됐다.
특히 최근 발표된 티카그렐러와 아스피린 병용요법은 급성 심근경색을 경험한 환자들의 전반적인 주요 심혈관계 사건 위험 감소 효과를 보였으나 장기 치료 시 장기 내 출혈을 포함한 출혈 위험이 더 높게 나타났다.
결과적으로 고위험군 환자들의 2차 예방을 위해 안전하면서도 효과적인 치료 옵션이 여전히 필요한 상황이었다.
그런데 자렐토는 아스피린 100mg과의 병용으로 아스피린 단독 대비 심혈관 질환 재발 위험을 낮추고 심혈관질환으로 인한 사망 위험을 22%까지 줄였다. 이러한 큰 혜택으로 1년 앞서 연구가 조기 종료됐으니, 학계에서 이슈가 된 것은 당연한 셈이다.
뿐만 아니라 COMPASS 연구에 등록한 환자 가운데 30개월 내 중증 허혈성 심혈관 사건의 발생 위험이 2배 높은 고위험군 환자(다혈관질환 환자, 심부전 병력이 있는 환자, 신기능 장애가 있는 환자 (eGFR < 60 ml/min), 당뇨병이 동반된 환자)들에서도 자렐토는 CV 혜택을 보였다.
이들를 하위 분석한 결과 자렐토-아스피린 병용요법은 아스피린 단독요법과 비교해, 전반적인 중증 허혈성 심혈관질환 발생 위험은 유의미하게 줄이면서도 출혈 위험에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.
연구자들은 치료 효과 및 안전성 분석을 종합해 자렐토-아스피린 병용요법은 다혈관질환과 같이 심혈관사건의 위험이 높은 환자일수록 더 큰 임상적 혜택을 제공한다고 결론 지었다.
◆RIVAL 연구, 신기능 장애 있더라도 OK
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어떤 고위험군? 신기능 장애가 있는 비판막성심방세동 (NVAF, non-valvular atrial fibrillation) 환자
어떤 결과? 신기능 장애가 있는 비판막성 심방세동 환자들에서 와파린 대비 낮은 급성 신손상의 위험 및 말기신장질환 등으로 진행할 위험을 보임
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비판막성심방세동 환자들의 뇌졸중 예방 치료를 위해 사용된 와파린 치료는 신장혈관의 석회화와 신장기능 저하를 유발할 수 있었다. 이에 신기능 보존을 위해 보다 안전한 치료의 필요성이 대두돼 왔다.
자렐토는 이미 여러 리얼월드 연구를 통해 비판막성심방세동(NVAF) 환자에서 신기능 보존 혜택을 확인했다.
2019 유럽심장학회(ESC Congress)에서는 신장애가 있는 심방세동 환자를 대상으로 자렐토의 비타민 K 길항제(vitamin K antagonist, 이하 VKA) 대비 신기능 보전 혜택을 확인한 리얼월드 연구 결과 2건이 발표됐다.
관찰연구인 RELOADED 연구와 CALLIPER 연구 결과, 자렐토는 신장질환 등 동반질환이 있는 심방세동 환자에서 VKA 대비 유사한 뇌졸중 위험감소 효과 및 향상된 안전성 결과를 보였다.
RELOADED 연구는 신질환을 동반한 심방세동 환자들을 대상으로 진행됐다. 여기서 자렐토는 VKA에 비해 신부전으로 진행될 위험을 73% 감소시켰으며, 급성 신장 손상 위험을 44% 낮췄다.
또 제2형 당뇨병과 만성 신장질환을 모두 동반한 심방세동 환자들을 대상으로 진행된 CALLIPER 연구를 통해 자렐토는 해당 환자군에서 VKA(와파린) 대비 유사한 효과와 더불어 신기능 저하 상대위험을 47% 유의하게 감소시키며 우월한 안전성을 보였다.
제2형 당뇨병을 동반하지 않은 만성 신장질환 환자의 경우에서도 자렐토는 와파린 대비 신기능 저하 상대위험을 50% 낮춰, 당뇨병 동반 여부에 관계없이 일관된 신기능 보전 혜택을 나타냈다.
이번에 발표된 두 가지 리얼월드 연구 결과는 이전의 임상시험 및 리얼월드 연구에서 나타난 자렐토의 긍정적인 임상 근거를 강화시킨다.
VKA 대비 자렐토의 신기능 보전 혜택은 3상 임상시험 ROCKET-AF 연구에서 처음으로 관찰됐고, 이후 발표된 리얼월드 데이터들을 통해 자렐토를 포함한 NOAC이 와파린 대비 만성 또는 급성 신장 사건의 발생률이 낮은 것으로 확인되고 있다.
RIVAL 연구는 이와 같은 자렐토의 신기능 보존 능력에 또 하나의 힘을 보탠다.
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RIVAL 연구는 미국 MarketScan 청구 데이터를 활용해 와파린 치료를 받은 환자들과 자렐토 치료를 받은 환자들의 신장 기능 변화를 비교한 것이다.
RIVAL 연구에 따르면 자렐토는 신장애를 동반한 비판막성 심방세동 환자에서 와파린에 비해 항응고 치료로 인한 신장질환으로 진행할 위험이 낮음을 보여 주목 받았다.
RIVAL 연구에서 2012년에서 2017년까지 와파린 치료 환자 3만6,281명과 자렐토 치료를 받은 환자 3만6,318명(19.8%는 저용량으로 치료)를 비교한 결과, 자렐토 치료를 받은 환자들은 와파린 치료를 받은 환자들과 비교해 급성 신손상(AKI, Acute Kidney Injury)이 나타날 위험이 19% 줄었다. 아울러 중증 만성신질환(Stage 5)이나 혈액투석으로 진행할 위험은 18%이 감소했다.
◆ PIONEER-AF 연구, PCI 시술 받은 환자
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어떤 고위험군? 스텐트 시술의 경피적 관상동맥 중재술을 받은 비판막성 심방세동 환자
어떤 효과? 12개월간의 치료 기간 동안 자렐토 15mg (1일 1회)과 단일 항혈소판 치료제의 병용 요법이 VKA-이중항혈소판치료제(DAPT)의 병용 요법 대비 임상적으로 유의한 출혈을 41% 감소(절대적 위험도 감소 9.9%에 해당)
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심방세동 환자의 20~30%는 관상동맥질환을 동반 하며, 5~15% 환자는 스텐트를 이용한 경피적 관상동맥 중재술(PCI, percutaneous coronary intervention)을 받게 된다.
기존에는 이러한 경피적 관상동맥 중재술을 통해 스텐트를 삽입 받은 비판막성 심방세동 환자을 대상으로 비타민 K 길항제(VKA, vitamin K antagonist)와 이중항혈소판치료제(DAPT, dual anti-platelet therapy)를 병용하는 3제 요법 치료가 이뤄져 왔다.
한편 이들은 치료 후 1년 내에 4~12%에 이르는 높은 출혈 위험을 안게 돼, 보다 안전하고 효과적인 치료법의 필요성이 지속적으로 제기돼 왔다.
이에 따라 PCI 환자 대상으로 NOAC이 얼마나 출혈 위험을 낮출 수 있는지 자렐토의 PIONEER AF-PCI가 주목되고 있다.
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PIONEER AF-PCI 연구는 PCI로 스텐트를 삽입받은 비판막성 심방세동 환자들을 대상으로 진행된 NOAC 최초의 무작위 연구다.
전 세계 2,124명의 환자를 1:1:1의 비율로 ▲자렐토 15mg(1일 1회) + 클로피도그렐(또는 프라수그렐이나 티카그렐러) 치료군 ▲자렐토 2.5mg 1일 2회와 (시험자의 판단에 따라) 사전 지정된 1개월, 6개월 혹은 12개월 간의 저용량 아세틸살리실산(ASA)과 클로피도그렐(또는 프라수그렐이나 티카그렐러)로 구성된 이중항혈소판요법(DAPT)을 병용한 후 자렐토 15mg 1일 1회(중등도의 신장애 환자의 경우 10mg 1일 1회) 투약과 저용량 아세틸살리실산을 12개월 차 마지막까지 병용하는 치료군 ▲용량 조절된 VKA(목표 INR 2.0–3.0)와 (시험자의 판단에 따라) 사전 지정된 1개월, 6개월 혹은 12개월 간의 이중항혈소판요법(2군과 동일)으로 구성된 3제 요법 후 용량 조절된 VKA(목표 INR 2.0–3.0)를 저용량 아세틸살리실산과 12개월 차 마지막까지 병용하는 치료군에 무작위 배정했다.
연구 결과 12개월 간의 치료에서 자렐토 15mg 1일 1회 복용과 클로피도그렐 병용요법이 VKA+DAPT 병용으로 구성된 3제 요법과 비교해 임상적으로 유의한 출혈률을 41%(상대 위험도 감소) 유의하게 감소시켰다. (16.8% vs 26.7%).
이차 유효성 평가변수의 일부로 포함된 심혈관계 질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 및 스텐트 혈전증 등의 발생률은 대부분의 투여 그룹에서 유사한 비율로 관찰됐다.
이에 2019년 개정된 미국심장협회(AHA)/미국심장학회(ACC)/미국 심장율동학회(HRS) 진료 가이드라인은 급성 관상동맥증후군으로 PCI 스텐트 치료를 받은 환자들에게 P2Y12 저해제(클로피도그렐)과 리바록사반(15mg) 병용요법 치료를 권고(카테고리Ⅱa) 하고 있다.
"바이엘은 자렐토의 안전성과 긍정적인 유익성-위험성 프로파일에 대해 전적으로 확신한다.
승인받은 모든 적응증에 대해 자렐토는 건강을 위협하는 혈전의 위험으로부터 환자를 효과적으로 보호하는 한편, 출혈에 대해 비타민 K 길항제와 저분자량 헤파린과 같은 기존 항응고제와 비교할만한, 또는 더 좋은 안전성 프로파일을 보인다.
3상 임상시험에서 나타난 양호한 유효성 및 안전성 프로파일은 실제 임상 현장에서 실시한 연구에서도 확인됐다. 자렐토, 그러니까 NOAC 제제가 수백만 명 환자의 삶을 더 좋게 변화시켰다는 것에 강한 성취감과 보람을 느낀다."
- 글로벌 바이엘 임상개발 부사장 겸 총괄 프랭크 미셀비츠 박사, 메디파나뉴스와의 인터뷰 中
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