"이중항체 ADC, 설계 최적화가 임상 성공 좌우"

10~12일, 인천서 World ADC ASIA Summit 열려
이병철 대표, "Payload 독성·PK·포맷 구조, 임상 성공 위한 핵심 변수"
정진원 이사, "ABL206, 내부화율·종양 억제력 향상 통해 비임상 우수성 입증"
타깃 간 보완 전략으로 단일 ADC 한계 극복…시너지 기반 설계 주목

최인환 기자 (choiih@medipana.com)2025-06-10 11:50

10일부터 12일까지 인천에서 개최되는 'World ADC Asia 2025' 현장. 사진=최인환 기자

[메디파나뉴스 = 최인환 기자] 항체-약물접합체(ADC)의 진화 방향이 '이중항체 기반(Bispecific)'으로 확장되는 가운데, 단순한 타깃 수의 증가를 넘어 타깃 간 보완성, 약물 전달 효율, 내부화율 증가를 설계 단계에서 정교하게 구현해야만 성공 가능성이 높아진다는 분석이 제기됐다.

10일부터 12일까지 인천 영종도에서 개최되는 'World ADC Asia 2025' 중 'Bispecific ADC Seminar Day' 세션에서 이병철 카나프 테라퓨틱스 이병철 대표와 정진원 ABL바이오 이사는 이중항체 ADC의 타깃 및 포맷 구성 전략, 비임상 결과를 공유하며 향후 성공의 조건을 구체적으로 제시했다.

이병철 카나프 테라퓨틱스 대표는 'Key Success Factors for Bi-specific ADCs; Target & Format Selection'이라는 주제로 ADC 개발에서 성공 확률을 높이기 위해서는 발현량 중심의 타깃 선정보다는 payload의 독성과 약동학(PK)을 면밀히 고려해야 한다고 강조했다.

MMAE, DM1, PBD 등 고독성 payload를 활용한 초기 ADC들은 DLT(Dose Limiting Toxicity)에 조기에 도달해 임상 효능을 입증하기 어려웠던 반면, 최근 topoisomerase I 억제제 계열 payload(exatecan 등)는 독성을 낮추면서도 유효 용량 확보가 가능해져 치료 지수가 크게 향상되고 있다는 설명이다.

이 대표는 "이전까지는 ADC가 정상조직과 종양 간 발현 격차가 10배 이상 나는 타깃을 우선적으로 찾는 데 집중했다면, 이제는 payload가 가진 독성과 링커의 안정성, 선형적인 PK 확보가 더 중요해졌다"며 "고독성 payload는 약물을 충분히 투여하기 어렵기 때문에, 결과적으로 종양 조직 내로 전달되는 약물량이 임계치에 못 미쳐 효과를 내지 못하는 경우가 많았다"고 말했다.

이중항체 ADC 설계 시 포맷 선택도 중요 변수로 꼽혔다. 이 대표는 "2+2 포맷처럼 다중 결합력을 높이는 설계는 표적 친화도를 높일 수 있지만, 특정 수용체의 비의도적 이합체화(agonism)를 유도해 정상 세포 증식이나 예기치 않은 부작용을 유발할 수 있다"며, 항체 자체의 작용 특성과 종양 미세환경에서의 상호작용까지 고려한 구조 설계가 필요하다고 강조했다.
(왼쪽부터) 이병철 카나프 테라퓨틱스 대표, 정진원 ABL바이오 이사. 사진=최인환 기자
이어 발표에 나선 ABL바이오 정진원 이사는 이중 타깃 보완 전략의 구체적 사례로 자사 파이프라인 'ABL206'을 소개했다.

그는 "ABL206은 두 타깃이 갖는 약점을 서로 보완하는 구조로, 하나는 종양 특이성이 높지만 발현 수준이 낮고, 다른 하나는 종양에서 고발현되지만 일부 정상조직 발현이 동반되는 타깃"이라며 "이 둘을 결합함으로써 내부화율을 높이고, 선택성도 일정 수준 이상 유지할 수 있었다"고 밝혔다.

정 이사에 따르면 ABL206은 double-positive(두 타깃 동시 발현) 세포주에서 단일 타깃 ADC 대비 내부화 속도가 빠르고 세포 독성이 크게 증가했으며, CDX 모델(이식종양모델)에서도 종양 크기 억제 효과가 명확하게 향상된 결과를 도출했다. 특히 동일 용량을 투여했을 때 단일 타깃 ADC와 비교해 종양 억제 효과가 우수하게 나타났고, PDX(환자유래 종양) 모델에서도 타깃 선택성 및 조직 축적 데이터가 이를 뒷받침했다고 밝혔다.

또한 ABL바이오는 두 번째 bispecific 후보물질에 대해, 종양 성장을 주도하는 타깃과 다수 암종에서 고발현되는 타깃을 조합하는 전략을 제시했다. 해당 타깃들은 단독으로는 독성 혹은 비특이성이 문제될 수 있지만, co-expression을 기반으로 상호 보완적 작용을 유도하면 치료 유효성과 안전성을 동시에 확보할 수 있다는 개념이다.

이를 위해 ABL바이오는 tumor microarray를 통해 다양한 암종에서 두 타깃의 동시 발현 양상을 검증했으며, 항체의 친화도도 조절해 MTD 이하에서도 충분한 약물 노출이 가능하도록 설계했다고 설명했다.

정 이사는 "이중항체 ADC는 단일 타깃 ADC보다 더 많은 변수와 구조적 고려가 필요하지만, 내부화 증가, 약물 축적 향상, 그리고 타깃 간 시너지 유도를 통해 치료 효과를 극대화할 수 있는 플랫폼"이라며, "우리가 확보한 비임상 데이터는 단순한 타깃 확장이 아닌 구조 기반 효능 최적화라는 점에서 의미가 있다"고 덧붙였다.

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