[메디파나뉴스 = 박으뜸 기자] 이름도 생소한
'유전 재발열 증후군(Hereditary recurrent fever syndromes)'이란 질환이 있다. 주로 생후 10년 이내의 영유아기에 발생해 이유 없이 39°C 이상의 고열과 발진 등이 주기적으로 반복되는 희귀질환이다.
이 질환은 평생 질환에 대한 관리가 필요하다. 증상이 장기화 되면 삶의 질이 저하될 뿐만 아니라 근골격계 이상, 아밀로이드증, 청각 상실과 같은 심각한 합병증을 유발한다. 그리고 심하면 사망에 이를 수 있다.
이 유전 재발열 증후군은 유전자 이상으로 면역체계가 인터루킨-1베타(IL-1β)라는 물질을 과다 생성해 발생한다. 그래서 인터루킨-1베타가 수용체에 결합하지 않도록 차단하는 것이 치료 방법이다.
문제는 열악한 국내 치료 환경에 있다.
2015년 국내에서 허가된 노바티스의 인터루킨-1베타 차단제
'일라리스(카나키누맙)'는 유전 재발열 증후군의 다양한 유형을 아우르는 유일한 치료제임에도 비급여 상태로 남아있다.
어렵게 유전 재발열 증후군을 진단받은 환자와 가족들은 치료제가 있음에도 비용적 부담으로 고통이 가중되고 있다.
조기에 효과적인 치료를 받아 삶을 이어갈 수 있도록 유전 재발열 증후군 치료에 국가적, 사회적 관심이 요구되는 상황이다.
메디파나뉴스는 서울대학교병원 소아청소년과 김성헌 교수
<사진>를 만나, 유전 재발열 증후군 치료제 '일라리스'의 급여 필요성에 대해 들어봤다.
◆ 유전 재발열 증후군 및 CAPS
자가 염증 희귀질환인 유전 재발열 증후군은 이상 유전자에 따라 ▲크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS), NLRP3 유전자 이상 ▲종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), TNFRSF1A 유전자 이상 ▲고면역글로불린D증후군/메발론산 키나아제 결핍증(HIDS/MKD), MVK 유전자 이상 ▲가족성 지중해 열(FMF), MEFV 유전자 이상 등 세부 질환이 나뉜다.
유전 재발열 증후군은 장기적 합병증 예방과 환자 삶의 질 향상을 위해 조기 진단 및 치료가 무엇보다 중요하다.
하지만 유전 재발열 증후군은 소아 면역질환 및 류마티스 관련 전문의 진단을 통해 매우 드물게 발견이 된다. 이 질환을 경험해 본 의료진이 희소하기 때문에 조기 진단이 어렵고, 오진의 위험도 존재한다.
실제로 대부분의 환자들이 수개월 간 여러 병원 및 진료과를 전전한 끝에 유전 재발열 증후군을 진단받는다고 보고된다. 유전 재발열 증후군 환자들을 대상으로 조사한 결과에 따르면, 정확한 질환명을 진단받기까지 5개 이상의 병원 및 진료과를 거치는 것으로 나타났다.
유전 재발열 증후군의 주요 치료제로는 인터루킨-1 수용체 길항제 '키너렛(아나킨라)'이 있다. 그런데 키너렛은 희귀필수의약품 센터를 통해 지원을 받아야 하고, 식품의약품안전처의 허가를 받지 않은 약제다.
게다가 이 약은 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS) 중 세부 질환인 '만성 영아 신경 피부 관절 증후군(CINCA)' 환자만 사용할 수 있다. CAPS에는 CINCA 외에도 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS)과 청각 이상을 일으키는 머클-웰스 증후군(MWS), 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID) 등의 세부 질환도 있다.
결국 키너렛은 한정적인 증상만 조절할 수 있다는 뜻이다. 만약 키너렛을 투약한 CINCA 환자가 약물에 반응하지 않는다면 대체할 수 있는 치료 옵션은 없다.
아울러 키너렛은 매일 자가 주사를 해야 하므로, 잦은 주사로 인한 피부 손상 등의 부작용이 따를 수 있다.
반면 노바티스의 인터루킨-1베타 차단제 '일라리스'는 ▲크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) ▲종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome, TRAPS) ▲고면역글로불린D증후군/메발론산 키나아제 결핍증(Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency, HIDS/MKD) ▲콜키신 치료가 어려운 가족성 지중해 열(Familial Mediterranean Fever, FMF) 치료에 식약처 승인을 받았다.
기존 약과 달리 일라리스는 8주 간격으로 투여해, 연 6회만으로 질환 관리가 가능하다.
그러나 안타깝게도 일라리스는 국내에서 급여 적용이 되지 않고 있다.
|
Q. '유전 재발열 증후군'은 어떤 질환인가?
김성헌 교수 = 유전 재발열 증후군이란 선천 면역체계의 유전적 이상으로 발생하는 자가 염증 희귀질환이다. 전신의 만성 염증으로 인해 발열, 발진 등이 주기적으로 반복된다.
주로 생후 10년 이내의 소아에게서 발견되는 유전 질환인데, 이상 유전자에 따라 CAPS(NLRP3 유전자 이상), TRAPS(TNFRSF1A 유전자 이상), HIDS/MKD(MVK 유전자 이상), FMF(MEFV 유전자 이상) 등 여러 가지 종류의 세부 질환이 있다.
Q. 유전 재발열 증후군의 세부 질환 중 국내에는 어떤 유형이 보고되고 있나?
김성헌 교수 = 2019년 기준 유전 재발열 증후군 중 국내 환자에게 확인되는 질환은 CAPS와 FMF이다.
국내 CAPS 환자는 13명, FMF 환자는 3명으로 추산된다. 아직 국내 환자 수가 집계되지 않은 TRAPS, HIDS/MKD의 경우 발병률이 100만 분의 1에 해당하는 극희귀질환이다.
NLRP3 유전자 이상으로 발생하는 크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS)은 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 머클-웰스 증후군(MWS), 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)/만성 영아 신경 피부 관절 증후군(CINCA)으로 다시 분류된다.
CAPS는 출생 직후 신생아기부터 발열, 발진 및 충혈 등이 나타날 수 있고, 증상이 반복되면서 청각 이상, 시력 상실, 근골격계 이상, 및 전신성 AA 아밀로이드증 등을 일으킨다. 적절한 치료가 이뤄지지 않을 경우 영구적 장기 손상이 발생하거나 사망에 이를 수 있다.
그러나 질환의 발병률이 낮고, 아직 의료진에게도 질환에 대한 인지도가 낮아 조기 진단 및 치료에 어려움이 있다.
Q. 어떤 증상이 있을 때 CAPS를 의심해 볼 수 있는가?
김성헌 교수 = 유전 재발열 증후군은 반복적인 발열과 함께 피부 발진, 설사, 복통, 근골격계 통증 등이 일반적 증상이다.
유전 재발열 증후군의 증상 중 발열은 일반적으로 6개월 이내에 적어도 일주일 이상의 간격을 두고 3회 이상 반복되는 경향이 있다. 명확한 주기성이 관찰되는 경우도 있으나, 주기가 변하는 경우도 있다.
CAPS는 각각의 세부 질환에 따라 임상 양상의 차이가 있다. 특별한 다른 원인 없이 수일간 39℃ 이상의 고열이 반복되거나, 전신 피부에 두드러기 같은 붉은색 발진이 나타날 수 있다. 경우에 따라 근육통, 관절 통증의 신체 통증이 동반된다.
따라서 어린 나이부터 이런 증상들이 반복된다면 의심해 봐야 한다.
보다 세부적으로 살펴보면, CAPS의 일종인 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS)은 추위에 노출된 후 1~3시간 이내 발열 및 발진이 발생해 12시간~24시간까지 지속된다. 온도에 민감해 추위에 노출되면 두드러기 같은 발진이 더 악화되는 경향이 있다.
머클-웰스 증후군(MWS)은 무작위로 발생해 2~3일간 지속되며, 청소년기부터 청각 이상이 발생한다.
가장 심한 형태인 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID)/만성 영아 신경 피부 관절 증후군(CINCA)은 영유아기부터 지속적으로 열, 통증, 발적 등 다양한 염증 증상이 발생한다. 점차 강도가 증가해 매우 치명적이다.
NOMID/CINCA는 영유아기 때부터 청각 이상이 발생하고, 심각한 근골격계 손상이나 다양한 신경학적 증상이 동반될 수 있다. 증상이 악화되면 전신성 AA 아밀로이드증 등이 나타나 사망에 이를 수 있다.
Q. 치료가 빨리 이뤄지면 좋을텐데. 유전 재발열 증후군의 조기 진단은 쉬운 편인가?
김성헌 교수 = CAPS 등 유전 재발열 증후군은 희귀질환이다. 공통적인 증상인 발열, 발진 등은 영유아에게 흔하게 발생하는 증상이다. 그러다 보니 다른 질환의 증상과 유사해 조기 진단이 쉽지 않다.
또한 질환에 대한 의료진의 인지도 자체가 낮은 점도 진단을 어렵게 하는 요인이다.
때문에 대부분의 환자들이 수 개월 간 여러 병원과 진료과를 전전한 끝에 유전 재발열 증후군을 진단받는다.
유전 재발열 증후군 환자들을 대상으로 조사한 결과에 따르면, 정확한 질환명을 진단받기까지 5개 이상의 병원 및 진료과를 거치는 것으로 나타났다.
확진을 위해서는 유전자 검사가 이뤄져야 한다. 그러나 검사 시행이나 결과의 해석에 있어 시간이 소요되며 여러 전문가들의 도움이 필요하다.
Q. 그렇다면 CAPS의 치료 목표는 무엇인가? 치료 시 가장 중요한 점은?
김성헌 교수 = CAPS를 포함한 유전 재발열 증후군의 치료 목표는 반복적인 만성 염증을 초기에 차단해 여러 장기에 발생하는 비가역적 손상을 예방하는 것이다. 이를 통해 환자들의 삶의 질을 개선하고 정상적인 일상생활이 가능하도록 하는 것이 목표다.
진단과 치료가 늦어지면 관절의 심한 변형으로 인해 걷지 못하게 된다. 아울러 청력 상실, 만성 신질환 등 여러 가지 장애가 발생하게 돼 궁극적으로 정상적인 삶을 유지하기 어렵다.
실제 국내 사례 중에는 걷지 못하고 휠체어에 의지해 지내는 경우도 있고, 청력 저하로 보청기를 하거나, 인공 와우 수술을 받거나, 반복적인 눈의 염증으로 시력이 매우 저하된 환자도 있다.
Q. 비가역적 손상을 예방하기 위해서는 치료가 정말 중요할 것 같다. 국내 CAPS 환자들은 어떤 치료를 받고 있나?
김성헌 교수 = 유전 재발열 증후군의 원인은 유전자의 이상으로 인해 인터루킨-1베타라는 염증 유발 물질이 과도하게 생성되는 것이다.
이 부분이 치료의 핵심이다.
유전 재발열 증후군 중 하나인 CAPS에 현재까지 알려진 가장 효과적인 치료 방법은 인터루킨-1베타 물질의 작용 경로를 차단하는 약물 사용이다.
인터루킨-1베타 차단 치료제 이외에 증상 완화를 위해 단기 글루코코르티코이드(Short-term glucocorticoids) 혹은 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 등을 사용할 수 있다.
인터루킨-1베타 차단 치료제는 세 가지 종류가 있다.
현재 국내에서는 '아나킨라(Anakinra)'만 급여를 적용 받아 사용할 수 있다. 하지만 한국 희귀필수의약품 센터를 통해 공급받아야 하고, CAPS중 CINCA 환자들에 한해서 처방된다.
더불어 해당 약물은 국내 식품의약품안전처의 허가를 받지 않았다. 매일 1회 자가 투여해야 하기 때문에 잦은 주사로 인한 피부 손상 등의 문제가 수반된다.
유전 재발열 증후군과 관련해 국내 식품의약품안전처 허가를 받은 치료제로는 '일라리스(카나키누맙)'가 유일하다.
이 약은 유전 재발열 증후군 중 CAPS, TRAPS, HID/MKDS, FMF와 같이 다양한 세부 질환 치료를 포괄해 치료한다. CAPS의 경우 일라리스 투여 시 연 6회(8주 간격) 투여만으로 질환 관리가 가능하다. 다만 비급여인 탓에 고가의 비용이 들어 실질적인 사용이 어려운 상황이다.
Q. 현재 CAPS 치료에 있어 어떤 어려움이 있나?
김성헌 교수 = CAPS 중 CINCA 환자의 경우 한국 희귀필수의약품 센터를 통해 '아나킨라'를 처방받을 수 있다. 하지만 매일 자가 주사를 해야하므로 환자와 보호자의 고통이 크다.
CAPS가 대부분 영유아에게서 발생하는 질환임을 고려할 때, 소아 환자에게는 잦은 주사로 인한 피부 손상 등이 따른다.
또한 아이가 자라나며 체중이 증가함에 따라 약제 투여량을 증량해야 하는 상황이 불가피하게 발생한다. 이 경우 하루에 2회 이상 주사할 수 있어 치료의 고충이 크다.
이외에도 주사제를 사용하려면 정확한 온도로 냉장 보관해야 한다. 그러므로 매일 투여해야 하는 주사제를 갖고 장기간 여행은 불가능하다.
이 질환이 어린 시기에 발생해 평생 치료해야 하는 질환임을 생각한다면, 환자들의 삶의 질을 더욱 향상시킬 수 있는 약이 필요하다.
CAPS 환자가 효과적인 치료를 통해 삶의 질을 높일 수 있도록, 해외에서 이미 널리 사용 중인 치료제의 국내 접근성 개선이 절실하다.
◆ '일라리스' 급여로 CAPS 환자들에게 희망을
일라리스는 인터루킨 1 베타(IL-1β)에 특이적으로 결합하는 인간 단클론항체로, IL-1 수용체와 IL-1β의 상호작용을 차단하고 IL-1β 유도 유전자 활성화 및 염증 매개체 형성을 방지하는 역할을 한다.
일라리스는 CAPS 환자 대상 기존 약과 달리 8주 간격으로 투여해, 연 6회만으로 질환 관리가 가능하다.
2016~2018년 사이 일라리스를 처방 받은 유전 재발열 증후군(periodic fever syndrome) 환자 147명(CAPS 36.7%, TRAPS 26.5%, FMF 26.5%, HIDS/MKD 6.8%, Mixed 3.4%)의 정보를 추출해 진행된 미국 후향적 연구에 따르면, 일라리스 치료를 시작한 가장 큰 이유로 CAPS 환자는 투약 편의성(27.1%), HIDS/MKD 환자는 효능·효과(90.9%), FMF 환자는 이전 치료에 대한 반응 부족(52.4%)을 꼽았다.
임상 연구에서 일라리스 150mg를 투여한 CAPS 환자의 97%(n=34/35)는 오픈라벨 기간 동안 1회 투여로 8주 이내 완전 관해를 달성했다. 일라리스를 투여한 CAPS 환자의 71%(n=25/35)는 투여 8일 이내 완전 관해를 달성했다.
이후 이중 맹검, 위약 대조 연구 기간 중 일라리스 150mg을 8주 간격으로 투여한 환자군 전원(n=15/15)이 6개월 이상 완전 관해를 유지했다. 위약군은 19%(n=3/16) 수준이었다.
8개월 동안 8주 간격으로 일라리스를 총 4회 투여한 15명의 환자 중 증상이 악화된 환자는 없었다. [vs. 위약군 81%(n=13/16)]
또한 무작위 이중 맹검, 위약 대조 연구 기간 중 일라리스 150mg을 투여한 콜키신 내성의 FMF 환자 중 61%(n=19/31)가 완전 관해를 달성했다. [vs. 위약군 6%(n=2/32)] 5주차부터 일라리스를 300mg로 증량해 4주 간격 투여한 환자군을 포함하면 완전 관해 달성률은 71%로 증가했다.
HIDS/MKD 환자 중에서는 35%(n=13/37)가 완전 관해를 달생했다. [vs. 위약군 6%(n=2/35)] 5주차부터 일라리스를 300mg로 증량해 4주 간격 투여한 HIDS/MKD 환자군을 포함하면 완전 관해 달성률은 57%로 증가했다.
TRAPS 환자 중에서는 45%(n=10/22)가 완전 관해를 달성했고, 위약군은 8%(n=2/24) 뿐이었다. 5주차부터 일라리스를 300mg로 증량해 4주 간격 투여한 TRAPS 환자군을 포함하면 완전 관해 달성률은 73%로 증가했다.
일라리스가 환자들의 '삶의 질'에 얼마나 긍정적인 영향을 미치는지 확인한 프랑스 코호트 연구 결과도 있다. 일라리스로 1회 이상 치료 받은 CAPS 성인 및 소아 환자 68명을 대상으로 질병 및 치료가 심리사회적으로 미치는 영향을 평가했다.
치료 전과 6, 12개월 후의 일라리스 장기 치료는 CAPS 환자의 신체적, 정서적, 사회적 삶에 유의미한 개선을 제공했다. 그리고 환자 관리에 있어 보호자의 지원을 감소 시켜주는 것으로 나타났다.
환자가 보고한 일반 건강에 대한 점수(평균±표준편차)는 일라리스 치료 전 7±2.9에서 치료 후 2.7±2.7로 개선됐다.
일라리스 치료 후 CAPS 환자의 40% 이상에서 사회 활동, 인간관계, 성생활 및 활력 개선을 확인했다.
보호자의 환자 관리 시간이 치료 전 12개월 동안 주 3시간이었으나, 조사 기간 12개월 동안은 주 0.5시간으로 유의하게 감소했다.
일라리스 치료 시작 후 병용 약물 복용률은 35.3%(n=24/68)에서 18.3%(n=11/60)로 절반 가량 감소했다.
일라리스는 임상 연구를 통해 확인된 치료 효과와 안전성을 기반으로, 유전 재발열 증후군 중 CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF 치료에 미국, 일본, 유럽 등에서 널리 사용되고 있다.
|
Q. 일라리스의 경우 유전 재발열 증후군의 다양한 유형을 조절한다. 이처럼 큰 범위로 허가 받은 약제가 있었나?
김성헌 교수 = 유전 재발열 증후군의 다양한 유형 중 △크리오피린 관련 주기적 증후군(CAPS) △종양괴사인자 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS) △고면역글로불린D증후군/메발론산 키나아제 결핍증(HIDS/MKD) △콜키신이 금기이거나, 내약성이 없거나, 또는 최고 내약 용량의 콜키신에도 적절한 반응을 나타내지 않는 가족성 지중해 열(FMF) 모두에 식품의약품안전처로부터 허가 받은 약제는 '일라리스'가 유일하다.
유전 재발열 증후군 치료를 위한 유럽 SHARE(the European project Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe) 가이드라인에서도 CAPS 치료에 미국 FDA 및 유럽 EMA에 의해 승인된 카나키누맙(일라리스)을 가장 높은 수준(1B)으로 권고하고 있다.
Q. 일라리스는 분명한 임상적 혜택을 입증했는가?
김성헌 교수 = 일라리스 150mg를 투여한 CAPS 환자의 97%는 오픈라벨 기간 동안 1회 투여로 8주 이내 완전 관해를 달성했으며, 이후 이중 맹검, 위약 대조 연구 기간 중 일라리스 150mg을 8주 간격으로 투여한 환자군 전원이 6개월 이상 완전 관해를 유지했다.
또한 1회 이상 일라리스를 투여 받은 성인 및 소아 CAPS 환자를 대상으로 한 프랑스 리얼월드 연구에 따르면, 일라리스 치료 후 CAPS 환자의 40% 이상이 사회 활동, 인간관계, 성생활 및 활력 개선을 보였고 보호자의 환자 관리 시간이 유의하게 감소했다.
아울러 TRAPS 환자 46명, HIDS/MKD 환자 72명, 콜키신 내성인 FMF 환자 63명을 대상으로 일라리스 150mg을 16주간 4주 간격으로 투여한 결과, TRAPS 환자군의 45%가 완전 관해를 달성했으며, HIDS/MKD 환자군의 35%가 완전 관해를 달성했다. FMF 환자에서는 일라리스 투여군의 61%가 완전 관해를 달성했다.
Q. 일라리스가 비급여인 것이 치료에 큰 걸림돌이 되는가.
김성헌 교수 = 일라리스는 주요 임상 연구를 통해 FCAS, MWS, NOMID/CINCA를 포함한 CAPS 치료에 효과성 및 안전성을 보여줬다. 뿐만 아니라 리얼월드데이터를 통해 삶의 질 개선을 확인한 치료제이다.
또한 국내에서 유일하게 식품의약품안전처의 허가를 받은 약물이지만 비급여 상태로 실질적인 사용이 제한적이다.
이러한 상황에서 CAPS 중에서도 FCAS 및 MWS 환자는 정확한 질환명을 진단받더라도 비급여인 일라리스를 사용하기엔 어려움이 있다.
CINCA 환자들은 한국 필수의약품센터를 통해 식약처의 허가를 받지 않은 약물로 치료받을 수 있지만, 해당 약물로 치료가 잘 되지 않는 환자들의 경우 다른 옵션이 필요하다. 마찬가지로 비급여인 일라리스를 사용하기엔 실질적인 어려움이 있다.
Q. 해외와 비교했을 때 우리나라의 CAPS 치료 환경은 어떠한가? 개선할 점이 있다면?
김성헌 교수 = 우리나라의 CAPS 치료 환경은 해외 대비 열악하다.
미국, 일본, 유럽 등에서는 일라리스가 치료 효과와 안전성을 인정받아 이미 CAPS 치료에 널리 사용 중이다.
어렵게 질환을 진단받은 유전 재발열 증후군 환자들이 조기에 효과적인 치료를 받아 높은 삶의 질을 유지할 수 있도록 국가적 관심과 제도적 뒷받침이 필요하다.
최근 서울대학교 어린이병원 면역류마티스 분과에 내원한 환자 중 원인 불명의 발열, 발진이 반복되는 환자들이 있었다. 이들은 CAPS, FMF, HIDS/MKD 등이 의심돼 평가 중이다. 드문 질환이지만 점차 진단 환자들이 증가할 것으로 전망된다. 이에 환자들이 충분한 치료를 받을 수 있도록 사회의 여러 도움이 절실하다.
Q. 국내 유전 재발열 증후군 치료와 관련해 정부에게 전하고 싶은 말이 있다면?
김성헌 교수 = 유전 재발열 증후군은 적절한 치료를 하지 않을 경우 영구적인 장기 손상을 유발할 수 있는 위험성을 갖고 있다. 그러나 의료진에게도 잘 알려져 있지 않은 질환이다보니 진단 자체에 오랜 시간이 걸리는 경우가 대다수이다.
만약 어려운 과정을 거쳐 정확한 질환명을 진단 받더라도 치료 옵션은 제한적이다. 국내에서 유일하게 식약처의 허가를 받은 약물은 급여가 되지 않아 환자와 보호자가 고통을 겪고 있다.
어린 아이들이 사회의 건강한 구성원으로 잘 자랄 수 있도록 국가적인 지원과 노력을 요청한다.
CAPS 환자와 보호자의 입장에서 매일 자가 주사에 따르는 치료의 고통을, FCAS 및 MWS 환자와 보호자의 입장에서 치료제가 있어도 비급여로 인해 사용이 어려운 절망을 제대로 알아야 한다.
우리나라는 의료의 전반적인 면에서 선진국에 해당된다. 의료의 수준을 더욱 높이기 위해서는 잘 보이지 않는 세심한 부분까지 챙겨야 한다.
![[현장포토] 2만여명 간호사 국회 앞 집결…간호법안 제정 촉구](/upload/data/photo_direct/202405/20240523151458_2CBFE.jpg)
독자의견
작성자 비밀번호
0/200