[메디파나뉴스 = 최성훈 기자] 퇴행성 관절염 줄기세포치료제 '조인트스템'의 국내 허가반려 결정이 내려진 가운데, 관련 제약사인 네이처셀과 중앙약사위원회 간 논리 다툼이 첨예해지고 있다.
미국 FDA 심사관 출신인 네이처셀 정상목 임상개발·허가 담당 사장이 이번 중앙약심 회의 결과를 두고, 정면 반박하는 자료를 최근 네이처셀 홈페이지에 게시하면서다.
정 사장 주장을 종합하면, 중앙약심이 반려 이유로 삼은 임상적 유의성 부족은 식약처와 사전 합의된 임상 3상 1차 평가변수(primary endpoints) 결과와 무관하다는 것이다.
반면 중앙약심은 조인트스템이 통계적 유의성을 확보한 건 맞지만, 네이처셀이 제시한 추가 제출 자료에서도 회사가 재설정한 임상적 유의성 기준엔 도달하지 못했으므로 반려했다는 입장이다.
앞서 조인스스템은 지난 6월 열린 중앙약심의 품목허가 타당성 여부 심의결과, 위원 10명 중 9명은 "재신청 자료와 품목허가는 타당하지 않다"고 의견을 제시해 반려됐다.
"임상적 효과 전제돼야 하지만, 충족 못해"
중앙약심 위원 대다수는 조인트스템 임상 3상에 대한 통계적 유의성은 인정했다. 조인트스템의 약 효능은 있다고 판단한 셈이다. 그럼에도 허가가 반려된 결정적 이유로 '임상적 유의성 부족'을 꼽았다. 즉, 효과는 있었지만 품목허가를 내줄 만큼의 약효는 아니라는 뜻이다.
앞서 중앙약심은 조인트스템에 대한 최초 품목허가 신청 때 임상적 유의성 부족을 반려 사유로 꼽았는데, 이번에도 관련 보완자료가 불충분했다는 판단이다.
이에 대해 한 중앙약심 위원은 "추가 제출된 자료에서도 신청사가 재설정한 임상적 유의성 기준에 도달하지 못해 타당성이 부족하다"고 말했다.
다른 중앙약심 위원도 "재신청된 자료는 최초 결론을 바꿀 정도의 충분한 자료에 해당하지 않는다"며 "다른 치료약물이 없는 등 특별히 예외적인 경우가 아닌 이상 허가 과정의 일관성 측면에서도 허가를 부여하는 건 어렵다"고 판단했다.
임상적 유의성 기준에 도달하지 않았더라도 (조인트스템이) 통계적 유의성은 확보한 만큼, 법령상 허가는 문제가 없는 게 아니냐는 시각도 있었다.
첨단바이오의약품의 품목허가·심사 규정 제19조에 따르면, 임상적 유의성이 있는 경우 이를 인정한다고 명시돼 있기 때문이다.
이에 대해 식약처는 "해당 규정은 치료적 확증 임상시험의 경우 사전에 계획된 통계분석을 통해 결론을 내려야 한다는 뜻"이라며 "그러한 결론은 임상적으로도 유의해야 한다는 의미다. 시험군과 대조군 효과 차이가 통계적으론 유의했으나, 임상적 유의성이 부족해 적응증을 인정받지 못한 사례가 최근에도 있었다"고 설명했다.
다른 위원도 식약처 해석에 힘을 실었다.
이 위원은 "통계적으로 두 군의 차이 유무로 허가를 결정하는 것이 아닌 임상적으로 효과가 전제돼야 한다"며 "이에 대한 판단은 지난 중앙약심 회의에서 정한 것이다. (조인트스템이) 그 기준을 충족하지 못해 재분석을 수행했지만 타당하지 않다"고 말했다.
"과도한 해석…1차 평가변수만 따져야"
네이처셀은 임상적 유의성 부족은 허가심사에 있어 '과도한 해석'이라는 주장이다. 제품의 작용기전(MOA)이나 제제의 특성을 근거로, 1차 평가변수 범주에 해당하지 않는 지표를 허가 주요 판단기준으로 삼을 수는 없다는 것이다.
정상목 사장은 "의약품 효과에 대한 허가판단은 사전 합의된 1차 평가변수와 그 입증을 위한 객관적 기준 및 분석 방법에 따라 분석된 결과를 기준으로만 이뤄져야 한다"며 "이는 미국, 유럽, 일본등 ICH 가입국 전체에서 공통적으로 적용되는 원칙"이라고 반박했다.
근거로 조인트스템 3상 임상(BSR-CTph3-JS1) 계획서에 언급된 1차 평가변수를 제시했다.
이에 따르면 조인트스템은 대조군과 총 24주간 각각 투여를 해 베이스라인 대비 'WOMAC(골관절염 환자의 상태 설문)' 지수와 '통증 평가척도(VAS)' 점수의 총 변화량을 확인하는 것으로 돼있다.
두 항목(WOMAC, VAS)에서 통계적 유의성을 모두 만족한 경우, 시험약 효능을 입증한 것으로 했다. 하나라도 통계적 유의성 확보에 실패한 경우 효능 입증에 실패한 것으로 간주했다.
당초 임상시험계획서에서 예측한 치료 효과는 못 거뒀지만, WOMAC total 지수와 VAS 점수에서 각각 통계적 유의성(p=0.0002, p<0.0001)을 확보했다는 것이 그의 주장이다.
이에 정 사장은 "골관절염에 의한 통증 적응증 신약 글로벌 허가 사례를 보면 예외 없이 사전 정의된 통계분석계획에 따라 통계적 유의성이 입증됐다면, 별도의 임상적 유의성 평가 없이도 효능 유효성을 인정받고 있다"고 꼬집었다.
WOMAC, VAS 지표 변화는 환자 주관에 따라 다를 수 있어 국제적으로도 관련 허가를 위한 합의된 기준이 없기 때문이다.
그러면서 식약처에 제출된 동일한 프로토콜과 임상 결과에 대해 미 FDA는 조인트스템의 임상 유의성을 두고 유의미하다는 평가를 내렸다고 제시했다.
정 사장은 "조인트스템이 미국 FDA로부터 받은 재생 치료제(RMAT), 혁신적 치료제(BTD), 동정적 치료(EAP) 지정이 그 근거"라고 했다.
한편 회사는 세계 최대 시장인 미국에서 공정하고 객관적인 심사를 통해 허가를 받고 상용화하겠다고 했다. 우선 미국 내 조인트스템 가속승인을 위해 연내 FDA와 typeB 대면 회의를 추진할 계획이라고 했다.
또 "9월 중에는 미국 바이오스타 스템셀 캠퍼스를 선정하고 1차 GMP 시설 구축을 시작하겠다"고 밝혔다.
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독자의견
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길**4시간 전
유의성 부족이라는 궤변으로 진실을 가릴수 없다.우리나라 옛말의 풍속어에 참다운 진실이있다"꿩잡는 놈이 매다" 이말의 고귀한 깊은 뜻을 아는가?식약처 세포치료제과 무지랭이 공무원아!어떤일을 과학자와기술자들이 힘을합쳐 머리를맞대고,아무리 노력해도 못하는것을, 생각지도 않은사람이 해결할때 쓰는말이다.:조인트스템3임상부작용없고연골재생이 되어졌단" 진실을!
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