[메디파나뉴스 = 조해진 기자] 관절과 피부가 돌처럼 굳어 움직임이 어렵다. 흉곽 움직임 제한 및 폐 섬유화로 호흡이 곤란해 산소호흡기를 사용하는 환자도 있다. 이식편대숙주질환(GVHD, Graft-Versus-Host Disease) 환자들이 겪는 고통을 완화·치료하기 위해, 이 질환만을 타겟해 개발된 치료제가 있지만 보험급여 장벽에 막혀 많은 환자가 고통에서 벗어나지 못하는 실정이다.
정낙균 가톨릭대학교 서울성모병원 소아청소년과 교수
<사진>는 최근 메디파나뉴스와 만나 진료 현장에서 만난 환자들의 사례를 바탕으로 GVHD의 위중성과 GVHD 치료제 '레주록(벨로모수딜메실산염)'의 처방 효과, 신속한 급여의 필요성에 대해 이야기를 나눴다.
GVHD는 항암 치료만으로 완치가 어려워 타인의 조혈모세포(동종조혈모세포) 이식한 혈액암 환자의 약 절반에게서 발생하는 치명적인 중증 자가면역 질환이다. 이식된 면역세포가 환자(숙주)의 몸을 이물질로 인식해 공격하면서 다양한 염증반응 및 손상을 일으킨다.
이로 인해 환자들은 피부 경화증, 근육염, 근막염, 눈물샘 및 침샘 분비 기능 저하, 장기(간 및 폐 등) 섬유화 및 소화관 손상에 따른 주요 장기 기능 저하, 호흡곤란, 관절 구축 등 다양한 기능장애가 나타나 일상생활이 불가능해 삶의 질이 크게 하락하며, 심리적인 타격도 크게 받는다. 증상이 심할 경우는 이식이 필요하거나 사망에 이른다.
정낙균 교수는 "한 환자는 계단을 오를 때 점차 심한 호흡곤란을 경험했지만, 한참 후에야 검사를 받아 폐 기능이 현저히 저하된 것을 확인하기도 했다"면서 조기진단과 조기치료의 중요성을 피력했다.
GVHD는 급성과 만성으로 나눌 수 있는데, 이를 명확하기 구분하기는 어렵다. 대체로 이식 후 100일 이내 나타나면 급성, 100일 이후 발생하면 만성으로 분류한다. 급성기 염증 반응이 조절되지 않으면 만성으로 진행되는 경우가 많다.
정 교수는 "이미 근육경화가 심하게 진행됐다면 회복이 어렵고, 폐 손상으로 인한 호흡곤란 역시 초기 증상을 인지하기 어려워 치료 시기를 놓칠 수 있다"며 "관리 시기에 따라 예후에 큰 차이가 발생하기 때문에 만성 GVHD로 진행되더라도 조기에 증상을 발견하고 치료를 시작하는 것이 중요하다"고 말했다.
국내 혈액암 환자는 매년 증가해 2022년 기준 지난 5년간 22% 증가했고, 이에 따라 조혈모세포 이식술 건수가 매년 상승했다. GVHD 발병률 역시 증가세다.
정 교수는 "동종조혈모세포 이식 이후에는 누구에게나 언제든지 GVHD가 발생할 수 있다는 전제를 갖고 치료를 진행해야 한다"면서 "질환이 발병하면 1차 약물치료를 신속히 시작하고, 효과가 없으면 2차, 3차 약물로 빠르게 전환해야 한다. 특히 소아 환자의 경우는 성인 환자와 달리 근육이 단단해지면 성장과 발달 과정 자체를 제한하고, 키 성장에도 심각한 영향을 미치기 때문에 신속한 치료가 무엇보다 중요하다"고 강조했다.
정 교수의 설명에 따르면, GVHD의 치료 과정은 장기적으로 이뤄진다. 통상적으로 1차 치료로는 칼시뉴린 억제제를 사용하며, 증상이 악화되거나 재발한 경우 스테로이드를 병용한다.
그러나 장기간 스테로이드를 사용하기는 어렵다. 골다공증, 부신 기능 억제(부전), 혈관 손상으로 인한 골괴사, 성장기 소아의 성장·발달 영향, 쿠싱증후군 등 부작용 위험이 크기 때문이다.
스테로이드 치료로 일정 부분 호전이 있더라도 반응이 완전하지 않으면 JAK 억제제와 같은 2차 치료제를 병용하며, 증상이 조절되면 스테로이드 용량을 점진적으로 줄인다. 그러나 약 50%가 2차 치료에 실패한다. 이 경우 빠르게 3차 치료제로의 전환이 필요하다.
정 교수는 GVHD 3차 치료제로 허가받은 '레주록'을 처방했던 환자 사례들을 공유하며, 장기 및 관절 섬유화 등의 부분에서 개선을 확인했다고 밝혔다.
한 10대 청소년 환자는 지난해 조혈모세포 이식을 받은 후 초기에 간 질환 재발이 의심돼 표적치료제를 병용했다. 치료 결과가 안정되는 듯했으나 걸을 때 통증이 있고, 관절이 잘 구부러지지 않는 증상이 나타났다. 처음에는 부종으로 인한 활동성 제한이라는 판단이 있었으나, 확인해보니 근육과 관절의 경직이 상당히 진행된 상태로 진단됐다.
이에 GVHD 2차 치료제를 투여했고, 일부 개선이 있었으나 3개월 이후부터 더이상 호전이 보이지 않아 보호자와 상의 끝에 레주록으로 치료제를 전환했다. 그 결과 투여한 지 한달 안에 단단하던 피부가 부드러워지고, 어깨 움직임, 발목꺾기, 손가락 굽힘 등 주요 관절의 운동 범위 등이 뚜렷하게 개선됐다.
정 교수는 "또 다른 환자는 1초간 노력성 호기량(FEV1)이 36% 수준인 폐 기능 저하로 산소호흡기를 사용해야만 보행과 일상 활동이 가능한 상태였다. 그러나 레주록 투여 후 해당 수치가 40% 이상으로 회복돼 산소통 없이도 보행과 일상활동이 가능한 변화를 보이기도 했다"면서 "전신 경직이 심해 손가락 움직임이 제한돼 단추를 잠그지 못하거나 병 마개를 열지 못하는 등 운동 범위가 제한됐던 다른 환자는 레주록 치료 후 가동범위가 넓어졌다"고 사례들을 추가로 밝혔다.
정 교수는 레주록이 갖는 염증과 섬유화 유발 물질로 여겨지는 ROCK2(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase 2) 억제제로, Th17 세포의 활성화를 조절해 T세포 기능을 보강해 과도한 염증을 낮추고, 섬유화 관련 경로를 억제해 피부·근막·폐 등 다장기 경직 및 섬유화를 완화하는 차별화된 기전을 설명하며, 조직 섬유화를 막아내는 효과에 주목했다.
정 교수는 "레주록은 임상연구에서 75%의 높은 전체반응율을 보여줬고, 주요 숙주반응 장기인 관절, 간, 폐에서 각각 71%, 39%, 26%의 높은 반응율을 확인했다"며 "임상 현장에서도 기존 치료로 굳어가는, 섬유화된 병변이 잘 풀리지 않던 환자에서 장기 투여 후 가동범위 개선이나 피부 경화 완화, 폐 기능 호전이 보고되고 있다. 기존 환자들의 미충족 수요를 해결해 줄 수 있는 치료 옵션이 될 수 있을 것"이라고 기대했다.
이어 "레주록의 효과를 수치화해 설명할 수 있는 단계는 아니지만, 현재까지 확인한 주관적 지표를 볼 때 국내에서도 충분히 고무적인 치료 효과를 보여주고 있다"며 "2차 약제로 조절이 불충분하거나 반응이 미미하면 레주록으로 전환해 최적의 치료를 모색한다. 실사용 데이터가 축적될수록 치료제 선택지는 넓어지고 환자별 침범 장기와 반응 패턴에 맞춘 개별화 치료 전략을 세우는 데 도움이 될 것"이라고 예상했다.
그러면서 "레주록과 같은 혁신적인 치료제가 등장했음에도 현재 비급여라서 더 많은 환자에게 사용할 수 없다는 점이 안타깝다"고 토로했다.
정 교수는 "GVHD는 전신에서 면역반응이 나타나는 만큼 환자마다 그 증상이 매우 다양하다. 환자의 상태를 파악해 최적화된 치료 전략을 세우고 있지만, 치료의 비용적 측면 역시 매우 중요한 부분"이라며 "만성 GVHD 환자들은 증상이 조금만 좋아져도 삶의 질이 굉장히 개선된다. 장기적 치료가 중요한 질환인 만큼, 레주록과 같은 혁신 신약의 급여가 빠르게 진행되길 바란다"고 강조했다.
다음은 정낙균 가톨릭대학교 서울성모병원 소아청소년과 교수와의 일문일답이다.
Q. 이식편대숙주질환(GVHD)이 발생하는 확률은 어느정도인가.
동종조혈모세포이식을 진행할 때, 조직적합항원(HLA)이 어느정도 일치하더라도 일정 수준의 면역 반응은 피할 수 없다. 형제나 부모로부터 이식을 받을 경우 약 20~30%, 비혈연 공여자의 경우 60% 이상에서 이식편대숙주질환이 발생한다.
Q. GVHD를 예방할 수 있는 조치는 무엇이 있나.
이식편대숙주질환의 예방과 완화를 위해 면역억제제가 사용된다. 면역억제제는 백혈구가 몸의 세포를 적으로 인지해 공격하며 증식하는 과정을 억제해주면서 염증 반응을 줄여준다.
면역을 억제해주면서 염증 반응과 배제 반응이 사라지는 면역학적 관용 상태를 만드는 것이 가장 이상적이지만, 면역 반응을 일으키는 세포는 지속적으로 생성되기 때문에 이를 적절히 관리하지 못하면 2차 반응을 불러온다. 조혈모세포이식은 혈액이 매개체로 진행되는 만큼 전신에 영향을 미친다.
Q. GVHD 증상은 각 장기 기관별로 어떤 양상을 보이나.
숙주 반응으로 인해 눈물샘이 공격받으면 눈물 분비 기능이 저하돼 안구건조증이 발생하고, 침샘이 손상되면 구강건조증이 나타난다. 눈과 입이 건조해지면 일상생활의 불편이 커지고 전반적인 삶의 질이 떨어진다.
특히, 폐에 숙주 반응이 나타나 섬유화가 진행되면 조직이 딱딱해지고 숨 쉬는 것이 어려워지기 때문에 생존에 심각한 위협이 된다. 소화관이 손상되면 흡수 능력이 저하돼 체중 증가가 어려워지고, 장기간 증상이 지속되면 체중이 감소하며 영양 상태가 악화된다.
만성 이식편대숙주질환이 피부와 근육, 근막을 침범하면 다양한 기능장애가 발생한다. 피부 경화증, 근육염, 근막염 등이 나타나면 조직이 단단해지면서 근육 성장과 발달이 제한된다. 이로 인해 움직일 때 통증이 생기고, 근육 경련이 자주 발생한다. 피부가 광범위하게 경화되면 흉곽의 움직임이 제한돼 호흡곤란을 유발할 수 있으며, 이는 피부·근육·근막 경화가 복합적으로 작용한 결과일 수 있다.
이처럼 심각한 수준의 증상을 보이는 환자는 전체의 5% 이내로 드물지만, 대다수의 환자가 경증에서 중등도의 증상을 보이는 만큼 적절한 관리가 필요하다.
Q. GVHD 성인 환자와 달리 소아 환자의 진단과 증상, 치료 방식은 어떻게 다른가.
소아 환자는 연령에 따라 증상을 표현하거나 인지하는 능력이 다르다. 특히 아주 어린 아이는 증상을 말로 전달하기 어려워, 보호자와 의료진이 관찰을 통해 이상 징후를 확인해야 한다.
급성기에는 피부 발진, 황달, 설사 등 눈으로 확인 가능한 증상이 주로 발생하는데다 정량 평가도 비교적 용이한 반면, 만성기의 증상은 서서히 나타나는 경우가 많아 발견이 쉽지 않다.
특히 소아 환자는 운동성 저하나 호흡 곤란 등 만성 이식편대숙주질환에서 특징적으로 나타나는 변화를 스스로 인지하거나 표현하기 어려워, 의료진과 보호자가 세심하게 관찰하지 않으면 조기 진단이 지연될 수 있다.
한 소아 환자는 이미 다른 증상은 조절돼 재발 없이 안정된 상태였지만, 눈물이 나오지 않는 상황이 발견되면서 새로운 우려가 제기됐다. 이 또한 특정 검사를 통해 발견되기 보다 진료실에서 이야기를 나누다가 '최근에 우는데 눈물이 계속 안나는 것 같다'고 답변해서 알게 됐다. 이처럼 영유아는 눈물 분비 검사(Shirmer test)와 같은 표준화된 검사를 시행하기 어렵다는 한계가 있다.
호흡 곤란 증상의 경우에도 성인과 차이가 크다. 성인은 폐 기능 검사를 통해 호흡량과 속도를 측정할 수 있지만 소아, 특히 6세 미만에서는 검사를 제대로 수행하기 어렵다. 또한 8세 전후 환자들은 검사법 숙지가 미흡해 정확한 측정이 힘들다. 폐 기능이 저하돼 있어도 검사 수행이 원활하지 않으면 심각한 정도를 객관적으로 판단하기 어렵다.
또한, 소아는 자신의 불편함을 직접 표현하기보다 보호자를 통해 간접적으로 전달하는 경우가 많아, 증상 발견이 늦어질 가능성이 크다. 결국 연령별 의사소통의 제약과 보호자 의존성이 조기 진단을 어렵게 만드는 요인으로 작용한다.
더욱이 이식편대숙주질환 관련 검사와 평가 기준은 대부분 성인을 대상으로 설계돼 있어, 소아에게 동일한 방법을 적용하기 어렵다. 약물 사용에서도 성인과 소아 간 차이가 크다. 신약은 대개 성인을 대상으로 임상시험을 먼저 진행한 후, 효과와 안전성이 입증되면 점차 연령을 낮춰 소아에 적용한다. 이 과정에서 성인에게 이미 허가된 약물이 소아에서는 허가되지 않아 사용할 수 없는 경우가 발생한다.
뿐만 아니라 소아 환자에서의 약제 사용은 보험 적용에서도 제약이 크다. 신약이 등장하더라도 소아 환자가 실제 사용하기까지 시간이 오래 걸리기 때문에 이 또한 매우 아쉽다.
대부분의 경우 성인 적응증이 먼저 보험 급여를 받고, 이후에야 소아 적응증이 순차적으로 확대된다. 효과가 입증된 약물도 소아 환자가 사용하기까지는 높은 장벽이 존재하는 것이다.
Q. GVHD 환자들의 국내 치료 환경 개선을 위해 제언한다면.
동종조혈모세포 이식부터 시작되는 전체 치료여정을 고려하면, 만성 이식편대숙주질환은 대부분 3년 이상 장기간 치료가 진행된다. 그러나 산정특례 적용 기간이 종료되면 동일 질환으로 치료 중임에도 제도적 공백이 발생해, 필요한 약제를 계획대로 유지하기 어려운 경우가 있다. 이를 고려해 환자 상황 및 질환 특성에 맞춰 산정특례 기준의 유연한 적용이 필요하다.
더불어 만성 이식편대숙주질환은 초기 진압이 중요하다는 점을 거듭 강조하고 싶다. 면역 반응이 증폭되기 전에 차단했을 때 최적의 치료 결과가 나타나기에, 조기에 필요한 치료제를 사용할 수 있는 환경 구축이 무엇보다 중요하다.
3차 치료제 레주록의 등장으로 치료 옵션 부재로 인한 환자 미충족 수요가 상당 부분 해소됐으나, 접근성이 제한돼 실질적인 혜택으로 이어지지 못하고 있다. 이처럼 1차, 2차 치료 이후 환자 반응이 미흡하다면 3차 치료제로 빠르게 전환할 수 있도록 신약의 신속한 급여가 필요하다.
신약 급여 시, 임상적 효과가 확인된 치료를 통해 증상 조절과 기능 회복, 삶의 질 개선이라는 본질적 가치를 기대할 수 있다. 효과와 안전성, 약제 혁신성 및 특성 등을 체계적으로 평가해 가치 기반으로 급여를 결정하고, 평가 결과에 따라 합리적 접근성을 보장하는 것이 바람직하다. 이를 통해 환자 혜택을 극대화하면서도 재정적 지속가능성을 함께 도모할 수 있을 것이라 생각한다. 현장의 노력과 제도적 지원이 병행될 때, 비로소 환자 예후와 삶의 질이 달라질 수 있다.
Q. GVHD 치료에서 남은 과제는 무엇인가.
GVHD 치료는 약제 투여의 임상적 필요성을 지속적으로 평가하는 것이 몹시 중요하다. 반응이 좋은 환자는 본인의 만족과 장기 투여에 대한 동의를 바탕으로 치료를 이어가고 있으나, 가장 큰 고민은 '언제 중단할 것인가'이다.
일정 수준의 안정화가 확인될 때까지 약제를 유지해야 하나, 그 기간과 기준을 임상적으로 어떻게 설정할지는 여전히 과제로 남아있다.
Q. GVHD 환자 및 보호자에게 당부하고 싶은 말은.
의료진과 환자 모두 GVHD에 대한 경각심을 높여 조기 이상 징후를 놓치지 않도록 노력해야 한다. 증상이 애매하더라도 의료진과 상의해 즉시 평가를 받고, 반응이 미흡하면 치료 전략을 신속히 조정해야 한다.
만성 이식편대숙주질환은 장기전을 전제로 해야 하는 질환인 만큼, 환자와 보호자가 포기하지 않고 희망을 갖고 꾸준히 치료에 임하기를 바란다.
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